Rice. 1. Metabolizam arahidonske kiseline

PG imaju raznovrsnu biološku aktivnost:

a) jesu medijatori upalnog odgovora: izazivaju lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge efekte (uglavnom PG-E 2 i PG-I 2);

6) senzibiliziraju receptore na medijatore bola (histamin, bradikinin) i mehaničke efekte, snižavanje praga osjetljivosti na bol;

V) povećavaju osjetljivost hipotalamskih termoregulacijskih centara na djelovanje endogenih pirogena (interleukina-1 i drugih) nastalih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E 2).

Poslednjih godina ustanovljeno je da postoje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze koje inhibiraju NSAIL. Prvi izoenzim COX-1 (COX-1 engleski) kontroliše proizvodnju prostaglandina, regulišući integritet sluzokože gastrointestinalnog trakta, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi, a drugi izoenzim COX-2 je uključen u sintezu prostaglandina tokom upale. Štaviše, COX-2 je odsutan u normalnim uslovima, ali nastaje pod uticajem određenih faktora tkiva koji iniciraju inflamatornu reakciju (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalno djelovanje NSAIL posljedica inhibicije COX-2, a njihove neželjene reakcije inhibicije COX; klasifikacija NSAIL prema selektivnosti za različite oblike ciklooksigenaze prikazana je u . Odnos aktivnosti NSAIL-a u smislu blokiranja COX-1/COX-2 omogućava nam da procenimo njihovu potencijalnu toksičnost. Što je ova vrijednost niža, lijek je selektivniji za COX-2 i stoga je manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak 2,2, tenoksikam 15, piroksikam 33, indometacin 107.

Tabela 2. Klasifikacija NSAIL prema selektivnosti prema različitim oblicima ciklooksigenaze
(Perspektive terapije lijekovima, 2000, sa dodacima)

Drugi mehanizmi djelovanja NSAIL-a

Protuupalni učinak može biti povezan s inhibicijom peroksidacije lipida, stabilizacijom lizosomskih membrana (oba ova mehanizma sprječavaju oštećenje staničnih struktura), smanjenjem stvaranja ATP-a (smanjuje se opskrba energijom upalne reakcije), inhibicijom agregacije neutrofila (oslobađanje medijatora upale iz njih je poremećeno), inhibicija proizvodnje reumatoidnog faktora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Analgetski učinak je u određenoj mjeri povezan s poremećajem provođenja impulsa boli u leđnoj moždini ().

Glavni efekti

Protuupalno dejstvo

NSAIL prvenstveno potiskuju fazu eksudacije. Najmoćniji lijekovi , djeluju i na fazu proliferacije (smanjenje sinteze kolagena i pridružene skleroze tkiva), ali slabije nego na eksudativnu fazu. NSAID-i praktično nemaju efekta na fazu alteracije. U pogledu protuupalnog djelovanja, svi NSAIL su inferiorni u odnosu na glukokortikoide, koji inhibiranjem enzima fosfolipaze A 2 inhibiraju metabolizam fosfolipida i remete stvaranje prostaglandina i leukotriena, koji su ujedno i najvažniji medijatori upale ().

Analgetski efekat

U većoj mjeri se manifestira bolom blažeg do umjerenog intenziteta, koji je lokaliziran u mišićima, zglobovima, tetivama, nervnim trupovima, kao i glavoboljom ili zuboboljom. Kod jakih visceralnih bolova, većina NSAIL je manje efikasna i inferiorna u analgetskom učinku u odnosu na lijekove iz grupe morfina (narkotični analgetici). Istovremeno, brojne kontrolirane studije su pokazale prilično visoku analgetsku aktivnost za kolike i postoperativni bol. Efikasnost NSAID-a za bubrežne kolike koje se javljaju kod pacijenata sa urolitijazom je u velikoj mjeri posljedica inhibicije proizvodnje PG-E 2 u bubrezima, smanjenja bubrežnog krvotoka i stvaranja urina. To dovodi do smanjenja pritiska u bubrežnoj zdjelici i ureterima iznad mjesta opstrukcije i pruža dugotrajan analgetski učinak. Prednost NSAIL u odnosu na narkotičke analgetike je u tome što oni ne depresiraju respiratorni centar, ne izazivaju euforiju i ovisnost o drogama, a kod grčeva je također važno da oni nemaju spazmogeni efekat.

Antipiretički efekat

NSAIL djeluju samo kod groznice. Ne utiču na normalnu tjelesnu temperaturu, što se razlikuje od “hipotermičnih” lijekova (hlorpromazin i drugi).

Anti-agregacijski efekat

Kao rezultat inhibicije COX-1 u trombocitima, sinteza endogenog proagregantnog tromboksana je potisnuta. Najmoćniju i najdugotrajniju antiagregacijsku aktivnost ima , koji nepovratno potiskuje sposobnost agregacije trombocita za čitav životni vijek (7 dana). Antiagregacijski efekat drugih NSAIL je slabiji i reverzibilan. Selektivni inhibitori COX-2 ne utiču na agregaciju trombocita.

Imunosupresivni efekat

Izražen je umjereno, manifestira se dugotrajnom primjenom i ima „sekundarni“ karakter: smanjenjem kapilarne permeabilnosti, NSAIL ometaju kontakt imunokompetentnih stanica s antigenom i kontakt antitijela sa supstratom.

FARMAKOKINETIKA

Svi NSAIL se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Gotovo u potpunosti se vežu za albumin plazme, istiskujući neke druge lijekove (vidi poglavlje), a kod novorođenčadi - bilirubin, što može dovesti do razvoja bilirubinske encefalopatije. Najopasniji u tom pogledu su salicilati i. Većina NSAID-a dobro prodire u sinovijalnu tečnost zglobova. NSAIL se metaboliziraju u jetri i izlučuju preko bubrega.

INDIKACIJE ZA UPOTREBU

1. Reumatske bolesti

Reumatizam (reumatska groznica), reumatoidni artritis, giht i psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (ankilozantni spondilitis), Reiterov sindrom.

Treba imati na umu da kod reumatoidnog artritisa samo NSAIL pružaju simptomatski efekat bez uticaja na tok bolesti. Nisu u stanju zaustaviti napredovanje procesa, izazvati remisiju i spriječiti razvoj deformacije zgloba. Istovremeno, olakšanje koje NSAIL donose pacijentima s reumatoidnim artritisom toliko je značajno da niko od njih ne može bez ovih lijekova. Za velike kolagenoze (sistemski eritematozni lupus, skleroderma i druge) NSAIL su često neefikasni.

2. Nereumatske bolesti mišićno-koštanog sistema

Osteoartritis, miozitis, tendovaginitis, traume (kućne, sportske). Često je u ovim stanjima efikasna upotreba lokalnih doznih oblika NSAIL (masti, kreme, gelovi).

3. Neurološke bolesti. Neuralgija, radikulitis, išijas, lumbago.

4. Bubrežne, hepatične kolike.

5. Sindrom bola različite etiologije, uključujući glavobolju, zubobolju i postoperativni bol.

6. Groznica(obično na tjelesnoj temperaturi iznad 38,5°C).

7. Prevencija arterijske tromboze.

8. Dismenoreja.

NSAIL se koriste za primarnu dismenoreju za ublažavanje boli povezanih s povećanim tonusom materice zbog prekomjerne proizvodnje PG-F 2a. Osim analgetskog učinka, NSAIL smanjuju količinu gubitka krvi.

Dobar klinički učinak zabilježen je primjenom, a posebno njegove natrijumove soli, , , . NSAIL se propisuju pri prvoj pojavi boli tokom 3-dnevnog kursa ili uoči menstruacije. Neželjene reakcije, ako se uzimaju kratkotrajno, su rijetke.

KONTRAINDIKACIJE

NSAIL su kontraindicirani kod erozivnih i ulcerativnih lezija gastrointestinalnog trakta, posebno u akutnoj fazi, teške disfunkcije jetre i bubrega, citopenije, individualne netolerancije i trudnoće. Ako je potrebno, najsigurnije (ali ne prije porođaja!) su male doze ().

Trenutno je identificiran specifičan sindrom NSAID-gastroduodenopatija(). Samo je djelimično povezan s lokalnim štetnim djelovanjem NSAIL-a (većina su organske kiseline) na sluznicu i uglavnom je posljedica inhibicije izoenzima COX-1 kao rezultat sistemskog djelovanja lijekova. Stoga se gastrotoksičnost može javiti bilo kojim putem primjene NSAIL.

Oštećenje želučane sluznice odvija se u 3 faze:
1) inhibicija sinteze prostaglandina u sluzokoži;
2) smanjenje prostaglandinom posredovane proizvodnje zaštitne sluzi i bikarbonata;
3) pojava erozija i čireva, koji mogu biti komplikovani krvarenjem ili perforacijom.

Oštećenje je najčešće lokalizirano u želucu, uglavnom u antrumu ili prepiloričnom području. Klinički simptomi NSAIL gastroduodenopatije izostaju kod skoro 60% pacijenata, posebno starijih, pa se dijagnoza u velikom broju slučajeva postavlja fibrogastroduodenoskopom. Istovremeno, kod mnogih pacijenata s dispeptičkim tegobama oštećenje sluznice nije otkriveno. Odsustvo kliničkih simptoma kod NSAID gastroduodenopatije povezano je s analgetskim djelovanjem lijekova. Stoga se smatra da su pacijenti, posebno starije osobe, kod kojih se dugotrajnom primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova ne javljaju nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, pod povećanim rizikom od razvoja ozbiljnih komplikacija NSAIL gastroduodenopatije (krvarenje, teška anemija) i zahtijevaju poseban oprez. praćenje, uključujući endoskopsku studiju (1).

Faktori rizika za gastrotoksičnost:žene, starost preko 60 godina, pušenje, zloupotreba alkohola, porodična anamneza čira, prateće teške kardiovaskularne bolesti, istovremena upotreba glukokortikoida, imunosupresiva, antikoagulansa, dugotrajna terapija NSAIL, velike doze ili istovremena upotreba dva ili više NSAIL. i () imaju najveću gastrotoksičnost.

Metode za poboljšanje podnošljivosti NSAIL.

I. Istovremena primjena lijekova, štiteći sluzokožu gastrointestinalnog trakta.

Prema kontrolisanim kliničkim studijama, visoko je efikasan sintetički analog PG-E 2 misoprostola, čija upotreba pomaže u prevenciji razvoja čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu (). Dostupni su kombinovani lekovi koji sadrže NSAIL i misoprostol (vidi dole).

Tabela 3. Zaštitni učinak različitih lijekova protiv gastrointestinalnih ulkusa izazvanih NSAID (Prema Šampion G.D. et al., 1997 () sa dodacima)

+ preventivno dejstvo
0 nedostatak preventivnog efekta
– efekat nije specificiran
* Prema najnovijim podacima, famotidin je efikasan u visokim dozama

Inhibitor protonske pumpe omeprazol ima približno istu efikasnost kao misoprostol, ali se bolje podnosi i brzo otklanja refluks, bol i probavne smetnje.

H 2 blokatori mogu spriječiti nastanak čira na dvanaestopalačnom crijevu, ali su općenito nedjelotvorni protiv čira na želucu. Međutim, postoje dokazi da visoke doze famotidina (40 mg dva puta dnevno) smanjuju učestalost čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu.

Rice. 2. Algoritam za prevenciju i liječenje NSAIL gastroduodenopatije.
By Loeb D.S. et al., 1992 () sa dodacima.

Citoprotektivni lijek sukralfat ne smanjuje rizik od razvoja čira na želucu; njegov učinak na čir na dvanaestopalačnom crijevu nije u potpunosti utvrđen.

II. Promjena taktike korištenja NSAIL, što uključuje (a) smanjenje doze; (b) prelazak na parenteralnu, rektalnu ili lokalnu administraciju; (c) uzimanje enteričkih doznih oblika; (d) upotreba prolekova (npr. sulindak). Međutim, zbog činjenice da NSAID gastroduodenopatija nije toliko lokalna koliko sistemska reakcija, ovi pristupi ne rješavaju problem.

III. Upotreba selektivnih NSAIL.

Kao što je gore navedeno, postoje dva izoenzima ciklooksigenaze koja blokiraju NSAID: COX-2, koji je odgovoran za proizvodnju prostaglandina tokom upale, i COX-1, koji kontroliše proizvodnju prostaglandina koji održavaju integritet gastrointestinalne sluznice, bubrežni protok krvi i funkcija trombocita. Stoga bi selektivni inhibitori COX-2 trebali uzrokovati manje neželjenih reakcija. Prvi takvi lijekovi su i. Kontrolisane studije sprovedene kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i osteoartritisom su pokazale da se oni bolje podnose od,, i, a da nisu inferiorni u odnosu na njih u efikasnosti ().

Nastanak čira na želucu kod pacijenta zahtijeva prekid uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova i primjenu antiulkusnih lijekova. Nastavak primjene NSAIL-a, na primjer, za reumatoidni artritis, moguć je samo u pozadini paralelne primjene misoprostola i redovnog endoskopskog nadzora.

II. NSAIL mogu imati direktan učinak na bubrežni parenhim, uzrokujući intersticijski nefritis(tzv. "analgetska nefropatija"). Najopasniji u tom pogledu je fenacetin. Može doći do ozbiljnog oštećenja bubrega, uključujući razvoj teškog zatajenja bubrega. Razvoj akutnog zatajenja bubrega uz primjenu NSAIL kao posljedica striktno alergijski intersticijski nefritis.

Faktori rizika za nefrotoksičnost: dob preko 65 godina, ciroza jetre, prethodna bubrežna patologija, smanjen volumen cirkulirajuće krvi, dugotrajna primjena NSAIL, istovremena primjena diuretika.

Hematotoksičnost

Najtipičniji za pirazolidine i pirazolone. Najozbiljnije komplikacije pri njihovoj upotrebi aplastična anemija i agranulocitoza.

Koagulopatija

NSAIL inhibiraju agregaciju trombocita i imaju umjeren antikoagulantni učinak inhibirajući stvaranje protrombina u jetri. Kao rezultat, može se razviti krvarenje, najčešće iz gastrointestinalnog trakta.

Hepatotoksičnost

Mogu se uočiti promjene u aktivnosti transaminaza i drugih enzima. U teškim slučajevima žutica, hepatitis.

Reakcije preosjetljivosti (alergije)

Osip, Quinckeov edem, anafilaktički šok, Lyellov i Stevens-Johnsonov sindrom, alergijski intersticijski nefritis. Kožne manifestacije su češće kod primjene pirazolona i pirazolidina.

Bronhospazam

U pravilu se razvija kod pacijenata sa bronhijalnom astmom i, češće, kada uzimaju aspirin. Njegovi uzroci mogu biti alergijski mehanizmi, kao i inhibicija sinteze PG-E 2, koji je endogeni bronhodilatator.

Produženje trudnoće i usporavanje porođaja

Ovaj efekat je zbog činjenice da prostaglandini (PG-E 2 i PG-F 2a) stimulišu miometrijum.

KONTROLNE MJERE ZA DUGOTRAJNU UPOTREBU

Gastrointestinalni trakt

Bolesnike treba upozoriti na simptome gastrointestinalnog oštećenja. Svakih 1-3 mjeseca treba uraditi test stolice na skrivenu krv (). Ako je moguće, povremeno izvodite fibrogastroduodenoskopiju.

Preporučljivo je koristiti rektalne supozitorije s NSAIL-om kod pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji na gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta i kod pacijenata koji istovremeno primaju više lijekova. Ne treba ih koristiti za upalu rektuma ili anusa ili nakon nedavnog anorektalnog krvarenja.

Tabela 4. Laboratorijsko praćenje tokom dugotrajne primjene NSAIL

Bubrezi

Potrebno je pratiti pojavu edema i mjeriti krvni tlak, posebno kod pacijenata sa hipertenzijom. Klinički test urina se radi jednom u 3 sedmice. Svakih 1-3 mjeseca potrebno je odrediti nivo serumskog kreatinina i izračunati njegov klirens.

Jetra

Kod dugotrajne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova potrebno je pravovremeno identificirati kliničke znakove oštećenja jetre. Svaka 1-3 mjeseca treba pratiti funkciju jetre i odrediti aktivnost transaminaza.

Hematopoeza

Uz kliničko posmatranje, klinički test krvi treba obaviti jednom u 2-3 sedmice. Posebna kontrola je potrebna prilikom propisivanja pirazolona i derivata pirazolina ().

PRAVILA NAMENE I DOZIRANJA

Individualizacija izbora lijeka

Za svakog pacijenta treba odabrati najefikasniji lijek sa najboljom podnošljivošću. Štaviše, ovo bi moglo biti bilo koji NSAID, ali kao protuupalni lijek potrebno je propisati lijek iz grupe I. Osetljivost pacijenata na NSAIL čak i jedne hemijske grupe može uveliko varirati, tako da neefikasnost jednog leka ne ukazuje na neefikasnost grupe u celini.

Prilikom primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova u reumatologiji, posebno pri zamjeni jednog lijeka drugim, mora se voditi računa da razvoj protuupalnog efekta zaostaje za analgetskim učinkom. Potonje se primećuje u prvim satima, dok je antiinflamatorno nakon 10-14 dana redovne upotrebe, a kod propisivanja oksikama i kasnije u 2-4 nedelje.

Doziranje

Bilo koji novi lijek datom pacijentu mora se prvo prepisati. u najmanjoj dozi. Ako se dobro podnosi, dnevna doza se povećava nakon 2-3 dana. Terapijske doze NSAIL su u širokom rasponu, a posljednjih godina postoji tendencija povećanja pojedinačnih i dnevnih doza lijekova koji se najbolje podnose (,), uz zadržavanje ograničenja na maksimalne doze,,,,. Kod nekih pacijenata, terapijski učinak se postiže samo primjenom vrlo visokih doza NSAIL.

Vrijeme prijema

Za dugoročne recepte (na primjer, u reumatologiji), NSAIL se uzimaju nakon jela. Ali za postizanje brzog analgetičkog ili antipiretskog efekta, poželjno ih je prepisati 30 minuta prije ili 2 sata nakon obroka, sa 1/2-1 čašom vode. Nakon uzimanja, preporučljivo je ne ležati 15 minuta kako bi se spriječio razvoj ezofagitisa.

Trenutak uzimanja NSAIL-a može se odrediti i vremenom maksimalne izraženosti simptoma bolesti (bol, ukočenost u zglobovima), odnosno uzimajući u obzir kronofarmakologiju lijekova. U tom slučaju možete odstupiti od općeprihvaćenih režima (2-3 puta dnevno) i prepisivati ​​NSAIL u bilo koje doba dana, što vam često omogućava postizanje većeg terapeutskog učinka uz nižu dnevnu dozu.

U slučaju jake jutarnje ukočenosti, preporučljivo je uzimati brzo apsorbirane NSAIL što je prije moguće (odmah nakon buđenja) ili prepisati lijekove dugog djelovanja noću. Najbrža apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, a samim tim i brži početak efekta nalaze se u vodi rastvorljivim („šumeće“).

Monoterapija

Istovremena upotreba dva ili više NSAIL nije preporučljiva iz sljedećih razloga:
efikasnost takvih kombinacija nije objektivno dokazana;
u nizu sličnih slučajeva dolazi do smanjenja koncentracije lijeka u krvi (na primjer, smanjuje koncentraciju , , , , ), što dovodi do slabljenja učinka;
povećava se rizik od razvoja neželjenih reakcija. Izuzetak je mogućnost primjene u kombinaciji s bilo kojim drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima radi poboljšanja analgetskog učinka.

Nekim pacijentima mogu biti propisana dva NSAIL-a u različito doba dana, na primjer, jedan brzo apsorbiran ujutro i poslijepodne, i dugodjelujući uveče.

INTERAKCIJE DROGA

Vrlo često se pacijentima koji primaju NSAIL propisuju i drugi lijekovi. U ovom slučaju, potrebno je uzeti u obzir mogućnost njihove međusobne interakcije. dakle, NSAIL mogu pojačati učinak indirektnih antikoagulansa i oralnih hipoglikemika. U isto vrijeme, slabe učinak antihipertenzivnih lijekova, povećavaju toksičnost aminoglikozidnih antibiotika, digoksina i neke druge lijekove, što ima značajan klinički značaj i podrazumijeva niz praktičnih preporuka (). Ako je moguće, treba izbjegavati istovremenu primjenu NSAIL i diuretika, zbog, s jedne strane, slabljenja diuretičkog efekta, as druge, zbog rizika od razvoja zatajenja bubrega. Najopasnija je kombinacija sa triamterenom.

Mnogi lijekovi koji se propisuju istovremeno s NSAIL, zauzvrat, mogu utjecati na njihovu farmakokinetiku i farmakodinamiku:
– antacidi koji sadrže aluminijum(Almagel, Maalox i drugi) i kolestiramin smanjuje apsorpciju NSAIL u gastrointestinalnom traktu. Stoga, istovremena primjena takvih antacida može zahtijevati povećanje doze NSAIL-a, a intervali od najmanje 4 sata između doza kolestiramina i NSAIL-a su potrebni;
– natrijum bikarbonat poboljšava apsorpciju NSAIL u gastrointestinalnom traktu;
– Protuupalni učinak NSAIL pojačan je glukokortikoidima i "sporodjelujućim" (osnovnim) protuupalnim lijekovima(preparati zlata, aminohinolini);
– analgetski učinak NSAIL-a pojačan je narkotičkim analgetima i sedativima.

UPOTREBA NSAID-a bez recepta

Za upotrebu bez recepta, , , , i njihove kombinacije se već dugi niz godina široko koriste u svjetskoj praksi. Posljednjih godina, , , i odobreni su za upotrebu bez recepta.

Tabela 5. Učinak NSAIL-a na djelovanje drugih lijekova.
Autor Brooks P.M., Day R.O. 1991 () sa dodacima

Droga NSAIDs Akcija Preporuke Farmakokinetička interakcija Indirektni antikoagulansi Oxyphenbutazone Inhibicija metabolizma u jetri, pojačavajući antikoagulantni učinak Izbjegavajte ove NSAIL ako je moguće ili pažljivo pratite Sve, posebno Izmještanje iz proteina plazme, pojačavajući antikoagulantni učinak Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili pažljivo pratite Oralni hipoglikemijski lijekovi (sulfonilureje) Oxyphenbutazone Inhibicija metabolizma u jetri, pojačan hipoglikemijski učinak Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili pažljivo pratite nivoe glukoze u krvi Sve, posebno Premještanje iz proteina plazme, pojačavajući hipoglikemijski učinak Digoksin Sve Inhibicija bubrežnog izlučivanja digoksina u slučaju poremećene funkcije bubrega (posebno kod male djece i starijih osoba), povećanje njegove koncentracije u krvi, povećanje toksičnosti. Ako je bubrežna funkcija normalna, interakcija je manja Izbjegavajte NSAIL ako je moguće ili strogo pratite klirens kreatinina i koncentraciju digoksina u krvi Antibiotici aminoglikozidi Sve Inhibicija bubrežnog izlučivanja aminoglikozida, povećavajući njihovu koncentraciju u krvi Stroga kontrola koncentracije aminoglikozida u krvi Metotreksat (visoke "nereumatološke" doze) Sve Inhibicija bubrežnog izlučivanja metotreksata, povećanje njegove koncentracije u krvi i toksičnost (interakcija s "reumatološkom" dozom metotreksata nije uočena) Istovremena primjena je kontraindicirana. Prihvatljivo je koristiti NSAIL tokom perioda kemoterapije Litijumski preparati Sve (u manjoj mjeri, ) Inhibicija bubrežnog izlučivanja litija, povećanje njegove koncentracije u krvi i toksičnost Koristite aspirin ili sulindak ako su NSAIL neophodni. Stroga kontrola koncentracije litija u krvi Fenitoin Oxyphenbutazone Inhibicija metabolizma, povećana koncentracija u krvi i toksičnost Izbjegavajte ove NSAIL ako je moguće ili pažljivo pratite koncentraciju fenitoina u krvi Farmakodinamička interakcija Antihipertenzivni lijekovi Beta blokatori Diuretici ACE inhibitori* Slabljenje hipotenzivnog efekta zbog inhibicije sinteze PG u bubrezima (zadržavanje natrijuma i vode) i krvnim žilama (vazokonstrikcija) Koristite sulindac i, ako je moguće, izbjegavajte druge NSAIL za hipertenziju. Stroga kontrola krvnog pritiska. Može biti potrebna pojačana antihipertenzivna terapija Diuretici U najvećoj meri, . U najmanju Slabljenje diuretičkih i natriuretskih efekata, pogoršanje zatajenja srca Izbjegavajte NSAIL (osim sulindaka) kod zatajenja srca, strogo pratite stanje pacijenta Indirektni antikoagulansi Sve Povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja zbog oštećenja sluznice i inhibicije agregacije trombocita Izbjegavajte NSAIL ako je moguće Kombinacije većeg rizika Diuretici Sve Sve (u manjoj mjeri) Povećan rizik od razvoja zatajenja bubrega Kombinacija je kontraindicirana Triamterene Visok rizik od razvoja akutnog zatajenja bubrega Kombinacija je kontraindicirana Sve štedeći kalijum Sve Visok rizik od razvoja hiperkalemije Izbjegavajte takve kombinacije ili strogo pratite nivoe kalija u plazmi

Indikacije: za pružanje analgetskih i antipiretičkih efekata kod prehlade, glavobolje i zubobolje, bolova u mišićima i zglobovima, bolova u leđima, dismenoreje.

Neophodno je upozoriti pacijente da NSAIL imaju samo simptomatski učinak i nemaju ni antibakterijsko ni antivirusno djelovanje. Stoga, ako povišena temperatura, bol ili pogoršanje opšteg stanja potraju, treba da se obrate lekaru.

KARAKTERISTIKE POJEDINAČNIH LEKOVA

NSAIL SA JAČIM PROTUUPALNIM AKTIVNOSTIMA

NSAIL koji pripadaju ovoj grupi imaju klinički značajno protuupalno djelovanje, stoga su pronađeni široka primena kao prvo kao antiinflamatorna sredstva, uključujući i reumatološke bolesti kod odraslih i djece. Mnogi od lijekova se također koriste kao analgetici I antipiretici.

ACETYLSALICYLIC ACID
(Aspirin, Aspro, Colfarit)

Acetilsalicilna kiselina je najstariji NSAID. U kliničkim ispitivanjima, obično služi kao standard s kojim se porede drugi NSAIL u pogledu efikasnosti i podnošljivosti.

Aspirin je trgovački naziv acetilsalicilne kiseline, koji je predložio Bayer (Njemačka). Vremenom se toliko poistovetio sa ovim lekom da se danas koristi kao generik u većini zemalja sveta.

Farmakodinamika

Farmakodinamika aspirina ovisi o dnevna doza:

male doze od 30-325 mg izazivaju inhibiciju agregacije trombocita;
prosječne doze od 1,5-2 g imaju analgetički i antipiretički učinak;
velike doze od 4-6 g imaju protuupalni učinak.

U dozi većoj od 4 g aspirin povećava izlučivanje mokraćne kiseline (urikozurični efekat), a kada se prepisuje u manjim dozama, njegovo izlučivanje je odloženo.

Farmakokinetika

Dobro se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Apsorpcija aspirina se poboljšava zgnječenjem tablete i uzimanjem sa toplom vodom, kao i upotrebom "šumećih" tableta koje se prije uzimanja rastvaraju u vodi. Aspirin ima poluživot od samo 15 minuta. Pod uticajem esteraza u sluznici želuca, jetri i krvi, salicilat se odvaja od aspirina, koji ima glavnu farmakološku aktivnost. Maksimalna koncentracija salicilata u krvi razvija se 2 sata nakon uzimanja aspirina, njegovo poluvrijeme je 4-6 sati. Metabolizira se u jetri, izlučuje se urinom, a kada se pH urina poveća (na primjer, u slučaju antacida), izlučivanje se povećava. Kada se koriste velike doze aspirina, moguće je zasićenje metabolizirajućih enzima i povećanje poluživota salicilata na 15-30 sati.

Interakcije

Glukokortikoidi ubrzavaju metabolizam i izlučivanje aspirina.

Kofein i metoklopramid poboljšavaju apsorpciju aspirina u gastrointestinalnom traktu.

Aspirin inhibira želučanu alkohol dehidrogenazu, što dovodi do povećanja nivoa etanola u tijelu, čak i uz umjerenu (0,15 g/kg) konzumacije ().

Neželjene reakcije

GastrotoksičnostČak i kada se koristi u malim dozama od 75-300 mg/dan (kao antiagregacijski agens) aspirin može uzrokovati oštećenje želučane sluznice i dovesti do razvoja erozija i/ili čireva, koji su često komplikovani krvarenjem. Rizik od krvarenja ovisi o dozi: kada se propisuje u dozi od 75 mg/dan, 40% je niži nego pri dozi od 300 mg i 30% niži nego pri dozi od 150 mg (). Čak i neznatne, ali stalno krvareće erozije i čirevi mogu dovesti do sistematskog gubitka krvi u fecesu (2-5 ml/dan) i razvoja anemije zbog nedostatka željeza.

Oblici doziranja sa enteričkom prevlakom imaju nešto manju gastrotoksičnost. Neki pacijenti koji uzimaju aspirin mogu razviti adaptaciju na njegove gastrotoksične efekte. Temelji se na lokalnom povećanju mitotičke aktivnosti, smanjenju infiltracije neutrofila i poboljšanju protoka krvi ().

Pojačano krvarenje zbog poremećene agregacije trombocita i inhibicije sinteze protrombina u jetri (potonja s dozom aspirina većom od 5 g/dan), stoga je primjena aspirina u kombinaciji s antikoagulansima opasna.

Reakcije preosjetljivosti: kožni osip, bronhospazam. Razlikuje se poseban nosološki oblik: Fernand-Vidal sindrom („aspirinska trijada“): kombinacija polipoze nosnih i/ili paranazalnih sinusa, bronhijalne astme i potpune netolerancije na aspirin. Stoga se aspirin i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi preporučuju za primjenu s velikim oprezom kod pacijenata sa bronhijalnom astmom.

Reyeov sindrom razvija se kada se aspirin prepisuje djeci sa virusnim infekcijama (gripa, vodene kozice). Manifestuje se kao teška encefalopatija, cerebralni edem i oštećenje jetre, koje se javlja bez žutice, ali sa visokim nivoom holesterola i jetrenih enzima. Daje vrlo visoku stopu mortaliteta (do 80%). Stoga se aspirin ne smije koristiti za akutne respiratorne virusne infekcije kod djece mlađe od 12 godina života.

Predoziranje ili trovanje u blagim slučajevima manifestuje se kao simptomi „salicilicizma”: tinitus (znak „zasićenosti” salicilatom), stupor, gubitak sluha, glavobolja, oštećenje vida, ponekad mučnina i povraćanje. Kod teške intoksikacije razvijaju se poremećaji centralnog nervnog sistema i metabolizma vode i elektrolita. Kratkoća daha (kao rezultat stimulacije respiratornog centra), poremećaji kiselinsko-baznog stanja (prvo respiratorna alkaloza zbog gubitka ugljičnog dioksida, zatim metabolička acidoza zbog inhibicije metabolizma tkiva), poliurija, hipertermija i dehidracija su zabeleženi. Povećava se potrošnja kiseonika miokarda, može se razviti zatajenje srca i plućni edem. Najosjetljivija na toksično djelovanje salicilata su djeca mlađa od 5 godina, kod kojih se, kao i kod odraslih, manifestuje teškim poremećajima acidobaznog stanja i neurološkim simptomima. Ozbiljnost intoksikacije ovisi o uzetoj dozi aspirina ().

Blaga do umjerena toksičnost javlja se pri 150-300 mg/kg, 300-500 mg/kg rezultira teškim trovanjem, a doze veće od 500 mg/kg su potencijalno smrtonosne. Mjere pomoći prikazano u .

Tabela 6. Simptomi akutnog trovanja aspirinom kod djece. (Primijenjena terapija, 1996.)

Tabela 7. Mjere za pomoć kod trovanja aspirinom.

• Ispiranje želuca
• Uvođenje aktivnog ugljena do 15 g
• Pijte dosta tečnosti (mleko, sok) do 50-100 ml/kg/dan
• Intravenska primjena polijonskih hipotoničnih otopina (1 dio 0,9% natrijum hlorida i 2 dijela 10% glukoze)
• Za kolaps intravenska primjena koloidnih otopina
• Za acidozu intravenska primjena natrijum bikarbonata. Ne preporučuje se primena pre određivanja pH krvi, posebno kod dece sa anurijom
• Intravenska primjena kalijum hlorida
• Fizičko hlađenje vodom, ali ne alkoholom!
• Hemosorpcija
• Transfuzija krvi sa razmjenom
• Za zatajenje bubrega hemodijaliza

Indikacije

Aspirin je jedan od lijekova izbora za liječenje reumatoidnog artritisa, uključujući juvenilni artritis. Prema preporukama najnovijih reumatoloških smjernica, protuupalno liječenje reumatoidnog artritisa treba započeti s aspirinom. Međutim, mora se imati na umu da se njegov protuupalni učinak javlja kada se uzimaju visoke doze, koje mnogi pacijenti mogu loše tolerirati.

Vrlo često se aspirin koristi kao analgetik i antipiretik. Kontrolisane kliničke studije su pokazale da aspirin može biti efikasan za mnoga stanja boli, uključujući bol od raka (). Uporedne karakteristike analgetskog dejstva aspirina i drugih NSAIL su prikazane u

Uprkos činjenici da većina NSAIL in vitro ima sposobnost da inhibira agregaciju trombocita, aspirin se u klinici najšire koristi kao antiagregacijski agens, jer su kontrolisane kliničke studije dokazale njegovu efikasnost kod angine pektoris, infarkta miokarda, prolaznih cerebrovaskularnih nezgoda i nekih drugih. bolesti. Aspirin se propisuje odmah ako se sumnja na infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar. Istovremeno, aspirin slabo utiče na stvaranje tromba u venama, pa ga ne treba koristiti za prevenciju postoperativne tromboze u hirurgiji, gde je heparin lek izbora.

Utvrđeno je da dugotrajnom sistematskom (višegodišnjom) primjenom u malim dozama (325 mg/dan), aspirin smanjuje učestalost kolorektalnog karcinoma. Prije svega, profilaktička primjena aspirina je indikovana za osobe s rizikom od raka debelog crijeva: porodična anamneza (kolorektalni karcinom, adenom, adenomatozna polipoza); upalne bolesti debelog crijeva; rak dojke, jajnika, endometrijuma; rak debelog crijeva ili adenom ().

Tabela 8. Komparativne karakteristike analgetskog dejstva aspirina i drugih NSAIL.
Lijekovi izbora iz medicinskog pisma, 1995

Droga Jedna doza Interval Maksimalna dnevna doza Bilješka Unutra 500-1000 mg 4-6 sati 4000 mg Trajanje djelovanja nakon jedne doze: 4 sata Unutra 500-1000 mg 4-6 sati 4000 mg Jednaka po djelotvornosti kao aspirin; 1000 mg je obično efikasnije od 650 mg; trajanje akcije je 4 sata. Oralno 1. doza 1000 mg, zatim 500 mg 8-12 sati 1500 mg 500 mg diflunizala > 650 mg aspirina ili paracetamola, približno jednako kombinaciji paracetamol/kodein; deluje sporo, ali traje Unutra 50 mg 8 sati 150 mg Uporedite sa aspirinom, dužeg dejstva Unutra 200-400 mg 6-8 sati 1200 mg 200 mg je približno jednako 650 mg aspirina, 400 mg > 650 mg aspirina Unutra 200 mg 4-6 sati 1200 mg Uporedite sa aspirinom Unutra 50-100 mg 6-8 sati 300 mg 50 mg > 650 mg aspirina; 100 mg > Unutra 200-400 mg 4-8 sati 2400 mg 200 mg = 650 mg aspirina ili paracetamola; 400 mg = kombinacije paracetamola/kodeina Unutra 25-75 mg 4-8 sati 300 mg 25 mg = 400 mg ibuprofena i > 650 mg aspirina; 50 mg > kombinacije paracetamola/kodeina Intramuskularno 30-60 mg 6 sati 120 mg Uporedite sa 12 mg morfijuma, dužeg dejstva, kurs ne duži od 5 dana Oralno 1. doza 500 mg, zatim 250 mg 6 sati 1250 mg Uporedivi sa aspirinom, ali efikasniji za dismenoreju, kurs ne duži od 7 dana Unutra 1. doza 500 mg, zatim 250 mg 6-12 sati 1250 mg 250 mg je približno jednako 650 mg aspirina, sporijeg, ali dužeg djelovanja; 500 mg > 650 mg aspirina, brzina djelovanja je ista kao i aspirin Unutra 1. doza 550 mg, zatim 275 mg 6-12 sati 1375 mg 275 mg je približno jednako 650 mg aspirina, sporijeg, ali dužeg djelovanja; 550 mg > 650 mg aspirina, brzina efekta je ista kao i aspirin

Doziranje

odrasli: nereumatske bolesti 0,5 g 3-4 puta dnevno; reumatske bolesti početna doza 0,5 g 4 puta dnevno, zatim se povećava za 0,25-0,5 g dnevno svake sedmice;
kao antiagregacijski agens 100-325 mg/dan u jednoj dozi.

djeca: nereumatske bolesti do 1 godine 10 mg/kg 4 puta dnevno, preko godinu dana 10-15 mg/kg 4 puta dnevno;
reumatske bolesti sa telesnom masom do 25 kg 80-100 mg/kg/dan, sa telesnom masom preko 25 kg 60-80 mg/kg/dan.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 100, 250, 300 i 500 mg;
"šumeće tablete" ASPRO-500. Uključeno u kombinovane lijekove alka-seltzer, aspirin S, aspro-S forte, citramon P i drugi.

LIZIN MONOACETIL SALICILAT
(Aspizol, Laspal)

Neželjene reakcije

Široka upotreba fenilbutazona ograničena je njegovim čestim i ozbiljnim nuspojavama, koje se javljaju kod 45% pacijenata. Najopasniji depresivni učinak lijeka na koštanu srž, što rezultira hematotoksične reakcije aplastična anemija i agranulocitoza, često uzrokujući smrt. Rizik od aplastične anemije veći je kod žena, kod osoba starijih od 40 godina i kod dugotrajne upotrebe. Međutim, čak i uz kratkotrajnu upotrebu od strane mladih ljudi, može se razviti fatalna aplastična anemija. Također se primjećuju leukopenija, trombocitopenija, pancitopenija i hemolitička anemija.

Osim toga, javljaju se i neželjene reakcije iz gastrointestinalnog trakta (erozivne i ulcerativne lezije, krvarenja, dijareja), zadržavanje tečnosti u organizmu sa pojavom edema, osipa na koži, ulceroznog stomatitisa, uvećanja pljuvačnih žlezda, poremećaja centralnog nervnog sistema ( letargija, agitacija, tremor), hematurija, proteinurija, oštećenje jetre.

Fenilbutazon ima kardiotoksičnost (kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom moguće je njegovo pogoršanje) i može uzrokovati akutni plućni sindrom koji se manifestira kratkim dahom i groznicom. Kod jednog broja pacijenata javljaju se reakcije preosjetljivosti u obliku bronhospazma, generalizirane limfadenopatije, kožnih osipa, Lyell-ovog i Stevens-Johnsonovog sindroma. Fenilbutazon i posebno njegov metabolit oksifenbutazon mogu dovesti do pogoršanja porfirije.

Indikacije

Fenilbutazon treba koristiti kao rezervišite NSAIL ako su drugi lekovi neefikasni, za kratak kurs. Najveći učinak je uočen u slučajevima ankilozirajućeg spondilitisa i gihta.

Upozorenja

Nemojte koristiti fenilbutazon i kombinovane preparate koji ga sadrže ( reopirit, pirabutol) kao analgetici ili antipiretici u širokoj kliničkoj praksi.

S obzirom na mogućnost razvoja hematoloških komplikacija opasnih po život, potrebno je pacijente upozoriti na njihove rane manifestacije i striktno se pridržavati pravila za propisivanje pirazolona i pirazolidina ().

Tabela 9. Pravila za upotrebu fenilbutazona i drugih derivata pirazolidina i pirazolona

1. Propisivati ​​tek nakon detaljne anamneze, kliničkog i laboratorijskog pregleda sa određivanjem crvenih krvnih zrnaca, leukocita i trombocita. Ove studije treba ponoviti pri najmanjoj sumnji na hematotoksičnost.
2. Pacijente treba upozoriti da odmah prekinu liječenje i odmah se obrate ljekaru ako se pojave sljedeći simptomi:
   • groznica, zimica, grlobolja, stomatitis (simptomi agranulocitoze);
   • dispepsija, bol u epigastriju, neobično krvarenje i modrice, katranasta stolica (simptomi anemije);
   • kožni osip, svrab;
   • značajno povećanje telesne težine, edem.
3. Jednonedeljni kurs je dovoljan za procenu efikasnosti. Ako nema efekta, lijek treba prekinuti. Kod pacijenata starijih od 60 godina, fenilbutazon se ne smije koristiti duže od 1 sedmice.

Fenilbutazon je kontraindiciran kod pacijenata s hematopoetskim poremećajima, erozivnim i ulceroznim lezijama gastrointestinalnog trakta (uključujući anamnezu), kardiovaskularnim bolestima, patologijom štitnjače, oštećenom funkcijom jetre i bubrega, te alergijama na aspirin i druge nesteroidne protuupalne lijekove. Može pogoršati stanje pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Doziranje

odrasli: početna doza: 450-600 mg/dan u 3-4 doze. Nakon postizanja terapijskog efekta, doze održavanja od 150-300 mg/dan koriste se u 1-2 doze.
Kod djece nije primjenjivo za osobe mlađe od 14 godina.

Obrasci za izdavanje:

tablete 150 mg;
mast, 5%.

CLOFEZONE ( Percussion)

Ekvimolarno jedinjenje fenilbutazona i klofeksamida. Klofeksamid ima pretežno analgetski i manje protuupalni učinak, nadopunjujući učinak fenilbutazona. Podnošljivost klofezona je nešto bolja od. Neželjene reakcije se razvijaju rjeđe, ali se moraju poduzeti mjere opreza ().

Indikacije za upotrebu

Indikacije za upotrebu su iste kao

Doziranje

odrasli: 200-400 mg 2-3 puta dnevno oralno ili rektalno.
Djeca sa telesnom težinom većom od 20 kg: 10-15 mg/kg/dan.

Obrasci za izdavanje:

kapsule 200 mg;
supozitorije 400 mg;
mast (1 g sadrži 50 mg klofezona i 30 mg klofeksamida).

INDOMETHACIN
(Indocid, Indobene, Methindol, Elmetacin)

Indometacin je jedan od najmoćnijih NSAIL.

Farmakokinetika

Maksimalna koncentracija u krvi se razvija 1-2 sata nakon oralne primjene redovnih doznih oblika i 2-4 sata nakon primjene produženih ("retard") oblika doziranja. Jelo usporava apsorpciju. Kada se primjenjuje rektalno, apsorbira se nešto slabije, a maksimalna koncentracija u krvi se sporije razvija. Poluvrijeme eliminacije je 4-5 sati.

Interakcije

Indometacin je vjerojatnije od drugih NSAIL da poremeti bubrežni protok krvi i stoga može značajno smanjiti učinak diuretika i antihipertenziva. Kombinacija indometacina sa diuretikom triamterenom koji štedi kalij je vrlo opasna, jer izaziva razvoj akutnog zatajenja bubrega.

Neželjene reakcije

Glavni nedostatak indometacina je čest razvoj nuspojava (kod 35-50% pacijenata), a njihova učestalost i težina ovise o dnevnoj dozi. U 20% slučajeva lijek se prekida zbog neželjenih reakcija.

Najkarakterističnije neurotoksične reakcije: glavobolja (uzrokovana cerebralnim edemom), vrtoglavica, stupor, inhibicija refleksne aktivnosti; gastrotoksičnost(više od aspirina); nefrotoksičnost(ne treba koristiti u slučaju zatajenja bubrega ili srca); reakcije preosjetljivosti(moguća unakrsna alergija sa).

Indikacije

Indometacin je posebno efikasan kod ankilozirajućeg spondilitisa i akutnih napada gihta. Široko se koristi za reumatoidni artritis i aktivni reumatizam. Za juvenilni reumatoidni artritis je rezervni lijek. Postoji veliko iskustvo s primjenom indometacina za osteoartritis zglobova kuka i koljena. Međutim, nedavno se pokazalo da ubrzava uništavanje zglobne hrskavice kod pacijenata sa osteoartritisom. Posebno područje upotrebe indometacina je neonatologija (vidi dolje).

Upozorenja

Zbog snažnog protuupalnog djelovanja indometacin može prikriti kliničke simptome infekcija, stoga se njegova primjena kod pacijenata sa infekcijama ne preporučuje.

Doziranje

odrasli: početna doza 25 mg 3 puta dnevno, maksimalna 150 mg/dan. Doza se postepeno povećava. Retard tablete i rektalne supozitorije propisuju se 1-2 puta dnevno. Ponekad se koriste samo noću, a drugi NSAIL se prepisuju ujutro i popodne. Nanesite mast spolja.
djeca: 2-3 mg/kg/dan u 3 podijeljene doze.

Obrasci za izdavanje:

enterično obložene tablete, 25 mg; retard tablete 75 mg; supozitorije 100 mg; mast, 5 i 10%.

Upotreba indometacina u neonatologiji

Indometacin se koristi kod prijevremeno rođenih novorođenčadi za farmakološki zatvaranje otvorenog ductus arteriosus. Štoviše, u 75-80% slučajeva lijek omogućava potpuno zatvaranje ductus arteriosus i izbjegavanje kirurške intervencije. Učinak indometacina je posljedica inhibicije sinteze PG-E 1, koji održava ductus arteriosus u otvorenom stanju. Najbolji rezultati se zapažaju kod djece sa III-IV stepenom nedonoščadi.

Indikacije za upotrebu indometacina za zatvaranje ductus arteriosus:

1. Tjelesna težina pri rođenju do 1750 g.
2. Teški hemodinamski poremećaji otežano disanje, tahikardija, kardiomegalija.
3. Neučinkovitost tradicionalne terapije koja se provodi u roku od 48 sati (restrikcija tekućine, diuretici, srčani glikozidi).

Kontraindikacije: infekcije, porođajne traume, koagulopatije, patologija bubrega, nekrotizirajući enterokolitis.

Neželjene reakcije: uglavnom iz bubrega pogoršanje protoka krvi, povećanje kreatinina i ureje u krvi, smanjena glomerularna filtracija, diureza.

Doziranje

Oralno 0,2-0,3 mg/kg 2-3 puta svakih 12-24 sata. Ako nema efekta, dalja upotreba indometacina je kontraindikovana.

SULINDAK ( Clinoril)

Farmakokinetika

To je "prolijek" i pretvara se u aktivni metabolit u jetri. Maksimalna koncentracija aktivnog metabolita sulindaka u krvi se opaža 3-4 sata nakon oralne primjene. Poluvrijeme sulindaka je 7-8 sati, a aktivnog metabolita 16-18 sati, što pruža dugotrajan učinak i mogućnost uzimanja 1-2 puta dnevno.

Neželjene reakcije

Doziranje

odrasli: oralno, rektalno i intramuskularno 20 mg/dan u jednoj dozi (uvod).
djeca: doze nisu utvrđene.

Obrasci za izdavanje:

tablete 20 mg;
kapsule 20 mg;
supozitorije 20 mg.

LORNOXICAM ( Xefocam)

NSAIL iz grupe oksikam hlortenoksikam. Što se tiče inhibicije COX-a, superioran je u odnosu na druge oksikame, te blokira COX-1 i COX-2 u približno istoj mjeri, zauzimajući srednje mjesto u klasifikaciji NSAIL-a, na osnovu principa selektivnosti. Ima izražen analgetski i protuupalni učinak.

Analgetski učinak lornoksikama sastoji se od poremećaja u stvaranju impulsa boli i slabljenja percepcije boli (posebno kod kronične boli). Kada se primjenjuje intravenozno, lijek može povećati nivo endogenih opioida, čime se aktivira fiziološki antinociceptivni sistem tijela.

Farmakokinetika

Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, hrana blago smanjuje bioraspoloživost. Maksimalne koncentracije u plazmi se zapažaju nakon 1-2 sata.Pri intramuskularnoj primjeni, maksimalni nivo u plazmi se opaža nakon 15 minuta. Dobro prodire u sinovijalnu tekućinu, gdje njegova koncentracija dostiže 50% koncentracije u plazmi, i ostaje u njoj dugo (do 10-12 sati). Metabolizira se u jetri, izlučuje se kroz crijeva (uglavnom) i bubrege. Poluživot 3-5 sati.

Neželjene reakcije

Lornoksikam je manje gastrotoksičan od oksikama prve generacije (piroksikam, tenoksikam). To je dijelom zbog kratkog poluživota, što stvara mogućnosti za obnavljanje zaštitnog nivoa PG u gastrointestinalnoj sluznici. U kontroliranim studijama utvrđeno je da je lornoksikam bolji u podnošljivosti od indometacina i praktički nije inferioran u odnosu na diklofenak.

Indikacije

Bolni sindrom (akutni i kronični bol, uključujući rak).
Kada se primjenjuje intravenozno, lornoksikam u dozi od 8 mg nije inferioran po težini u odnosu na analgetski učinak meperidina (blizak domaćem promedolu). Kada se uzima oralno kod pacijenata sa postoperativnim bolom, 8 mg lornoksikama je približno ekvivalentno 10 mg ketorolaka, 400 mg ibuprofena i 650 mg aspirina. Kod jakog bolnog sindroma, lornoksikam se može koristiti u kombinaciji s opioidnim analgeticima, što omogućuje smanjenje doze potonjih.
Reumatske bolesti (reumatoidni artritis, psorijatični artritis, osteoartritis).

Doziranje

odrasli:
protiv bolova oralno 8 mg x 2 puta dnevno; moguće je uzeti udarnu dozu od 16 mg; IM ili IV 8-16 mg (1-2 doze sa intervalom od 8-12 sati); u reumatologiji oralno 4-8 mg x 2 puta dnevno.
Doze za djecu mlađi od 18 godina nisu utvrđeni.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 4 i 8 mg;
Bočice od 8 mg (za pripremu rastvora za injekcije).

MELOXICAM ( Movalis)

Predstavnik je nove generacije NSAIL - selektivnih inhibitora COX-2. Zahvaljujući ovom svojstvu, meloksikam selektivno inhibira stvaranje prostaglandina uključenih u nastanak upale. Istovremeno, znatno slabije inhibira COX-1, pa manje utiče na sintezu prostaglandina koji regulišu bubrežni protok krvi, proizvodnju zaštitne sluzi u želucu i agregaciju trombocita.

To su pokazale kontrolisane studije sprovedene kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom Meloksikam nije inferioran u protuupalnom djelovanju od meloksikama, ali uzrokuje znatno manje neželjenih reakcija iz gastrointestinalnog trakta i bubrega ().

Farmakokinetika

Bioraspoloživost kada se uzima oralno je 89% i ne zavisi od unosa hrane. Maksimalna koncentracija u krvi se razvija nakon 5-6 sati. Ravnotežna koncentracija se stvara nakon 3-5 dana. Poluvrijeme eliminacije je 20 sati, što omogućava primjenu lijeka jednom dnevno.

Indikacije

Reumatoidni artritis, osteoartritis.

Doziranje

odrasli: oralno i intramuskularno 7,5-15 mg 1 put dnevno.
Kod djece Efikasnost i sigurnost lijeka nisu proučavane.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 7,5 i 15 mg;
15 mg ampule.

NABUMETON ( Relafen)

Doziranje

odrasli: 400-600 mg 3-4 puta dnevno, retard preparati 600-1200 mg 2 puta dnevno.
djeca: 20-40 mg/kg/dan u 2-3 podijeljene doze.
Od 1995. ibuprofen je odobren u Sjedinjenim Državama za upotrebu bez recepta kod djece starije od 2 godine za groznicu i bolove u dozi od 7,5 mg/kg do 4 puta dnevno, sa maksimalno 30 mg/kg/ dan.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 200, 400 i 600 mg;
“retard” tablete od 600, 800 i 1200 mg;
krema, 5%.

NAPROXEN ( Naprosin)

Jedan od najčešće korišćenih NSAIL. Odličan je u protuupalnim djelovanjem. Protuupalni efekat se razvija sporo, sa maksimumom nakon 2-4 sedmice. Ima snažno analgetsko i antipiretičko dejstvo. Antiagregacijski efekat se javlja samo kada su propisane visoke doze lijeka. Nema urikozurično dejstvo.

Farmakokinetika

Dobro se apsorbira kada se uzima oralno i rektalno. Maksimalna koncentracija u krvi se opaža 2-4 sata nakon ingestije. Poluvrijeme eliminacije je oko 15 sati, što omogućava primjenu 1-2 puta dnevno.

Neželjene reakcije

Gastrotoksičnost je manja od one kod, i. Nefrotoksičnost se u pravilu opaža samo kod pacijenata s bubrežnom patologijom i zatajenjem srca. Moguće su alergijske reakcije, slučajevi unakrsne alergije sa.

Indikacije

Široko se koristi za reumatizam, ankilozantni spondilitis, reumatoidni artritis kod odraslih i djece. Kod pacijenata sa osteoartritisom inhibira aktivnost enzima proteoglikanaze, sprečavajući degenerativne promene u zglobnoj hrskavici, što je povoljno u poređenju sa. Široko se koristi kao analgetik, uključujući postoperativne i postporođajne bolove, te za ginekološke zahvate. Visoka efikasnost je zabilježena kod dismenoreje i paraneoplastične groznice.

Doziranje

odrasli: 500-1000 mg/dan u 1-2 doze oralno ili rektalno. Dnevna doza se može povećati na 1500 mg u ograničenom periodu (do 2 sedmice). Kod akutnog bolnog sindroma (burzitis, tendovaginitis, dismenoreja) 1. doza 500 mg, zatim 250 mg svakih 6-8 sati.
djeca: 10-20 mg/kg/dan u 2 doze. Kao antipiretik 15 mg/kg po dozi.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 250 i 500 mg;
supozitorije od 250 i 500 mg;
suspenzija koja sadrži 250 mg/5 ml;
gel, 10%.

NAPROXEN NATRIJUM ( Aliv, Apranax)

Indikacije

Primjenjivo kao analgetik I antipiretik. Da bi se postigao brzi učinak, primjenjuje se parenteralno.

Doziranje

odrasli: oralno 0,5-1 g 3-4 puta dnevno, intramuskularno ili intravenozno 2-5 ml 50% rastvora 2-4 puta dnevno.
djeca: 5-10 mg/kg 3-4 puta dnevno. Za hipertermiju, intravenozno ili intramuskularno u obliku 50% rastvora: do 1 godine 0,01 ml/kg, preko 1 godine 0,1 ml/godina života po davanju.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 100 i 500 mg;
ampule od 1 ml 25% rastvora, 1 i 2 ml 50% rastvora;
kapi, sirup, svijeće.

AMINOFENAZON ( Amidopirin)

Koristi se dugi niz godina kao analgetik i antipiretik. Otrovnije od . Češće izaziva teške alergijske reakcije na koži, posebno u kombinaciji sa sulfonamidima. Trenutno aminofenazon zabranjeno za upotrebu i obustavljeno, jer u interakciji sa nitritima iz hrane može dovesti do stvaranja kancerogenih jedinjenja.

Unatoč tome, lijekovi koji sadrže aminofenazon i dalje se isporučuju u ljekarnički lanac ( omazol, anapirin, pentalgin, pirabutol, piranal, pirkofen, reopirin, teofedrin N).

PROPYPHENAZONE

Ima izražen analgetski i antipiretički efekat. Brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, maksimalna koncentracija u krvi se razvija 30 minuta nakon oralne primjene.

U poređenju sa drugim derivatima pirazolona, ​​najsigurniji je. Njegovom primjenom nije uočen razvoj agranulocitoze. U rijetkim slučajevima primjećuje se smanjenje broja trombocita i bijelih krvnih stanica.

Ne koristi se kao pojedinačni lijek, dio je kombiniranih lijekova saridon I plivalgin.

FENACETIN

Farmakokinetika

Dobro se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Metabolizira se u jetri, djelomično se pretvara u aktivni metabolit. Ostali metaboliti fenacetina su toksični. Poluvrijeme eliminacije je 2-3 sata.

Neželjene reakcije

Fenacetin je visoko nefrotoksičan. Može uzrokovati tubulointersticijski nefritis uzrokovan ishemijskim promjenama u bubrezima, koje se manifestuju bolom u donjem dijelu leđa, disurijom, hematurijom, proteinurijom, cilindrurijom („analgetska nefropatija“, „fenacetinski bubreg“). Opisan je razvoj teškog zatajenja bubrega. Nefrotoksični efekti su izraženiji kod dugotrajne primjene u kombinaciji s drugim analgeticima, a češće se primjećuju kod žena.

Metaboliti fenacetina mogu uzrokovati stvaranje methemoglobina i hemolizu. Također je utvrđeno da lijek ima kancerogena svojstva: može dovesti do razvoja raka mokraćne bešike.

U mnogim zemljama, fenacetin je zabranjen za upotrebu.

Doziranje

odrasli: 250-500 mg 2-3 puta dnevno.
Kod djece ne primjenjuje.

Obrasci za izdavanje:

Uključeno u različite kombinirane lijekove: tablete pirkofen, sedalgin, teofedrin N, svijeće cefekon.

PARACETAMOL
(Calpol, Lekadol, Meksalen, Panadol, Efferalgan)

Paracetamol (u nekim zemljama ima generički naziv acetaminophen) aktivni metabolit. U poređenju sa fenacetinom, manje je toksičan.

Inhibira sintezu prostaglandina u centralnom nervnom sistemu više nego u perifernim tkivima. Stoga ima pretežno „centralno“ analgetsko i antipiretičko djelovanje i ima vrlo slabo „periferno“ protuupalno djelovanje. Potonje se može manifestirati samo kada je sadržaj peroksidnih spojeva u tkivima nizak, na primjer, kod osteoartritisa, akutne ozljede mekog tkiva, ali ne i kod reumatskih bolesti.

Farmakokinetika

Paracetamol se dobro apsorbira kada se uzima oralno i rektalno. Maksimalna koncentracija u krvi razvija se 0,5-2 sata nakon primjene. Kod vegetarijanaca, apsorpcija paracetamola u gastrointestinalnom traktu je značajno oslabljena. Lijek se metabolizira u jetri u 2 faze: prvo, pod djelovanjem enzimskog sistema citokroma P-450, nastaju srednji hepatotoksični metaboliti, koji se zatim razgrađuju uz sudjelovanje glutationa. Manje od 5% primijenjenog paracetamola se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega. Poluživot 2-2,5 sata. Trajanje djelovanja: 3-4 sata.

Neželjene reakcije

Paracetamol se smatra jednim od najsigurnijih NSAIL. Dakle, za razliku od njega, ne izaziva Reyeov sindrom, nema gastrotoksičnost i ne utiče na agregaciju trombocita. Za razliku od i ne uzrokuje agranulocitozu i aplastičnu anemiju. Alergijske reakcije na paracetamol su rijetke.

Nedavno su dobijeni dokazi da dugotrajna upotreba paracetamola, više od 1 tablete dnevno (1000 ili više tableta po životu), udvostručuje rizik od razvoja teške analgetske nefropatije, što dovodi do završnog stadijuma zatajenja bubrega (). Zasnovan je na nefrotoksičnom dejstvu metabolita paracetamola, posebno para-aminofenola, koji se akumulira u bubrežnim papilama i veže se za SH grupe, uzrokujući ozbiljne poremećaje u funkciji i strukturi ćelija, uključujući i njihovu smrt. Istovremeno, sistematska upotreba aspirina nije povezana s takvim rizikom. Dakle, paracetamol je nefrotoksičniji od aspirina i ne bi se trebao smatrati "potpuno sigurnim" lijekom.

Trebalo bi da zapamtite i o hepatotoksičnost paracetamol kada se uzima u veoma velikim (!) dozama. Pojedinačna doza veća od 10 g kod odraslih ili veća od 140 mg/kg kod djece dovodi do trovanja, praćenog teškim oštećenjem jetre. Razlog: iscrpljivanje rezervi glutationa i nakupljanje intermedijarnih produkata metabolizma paracetamola, koji imaju hepatotoksični učinak. Simptomi trovanja podijeljeni su u 4 faze ().

Tabela 10. Simptomi trovanja paracetamolom. (Iz Merck priručnika, 1992.)

Stage Termin Klinika I Prvo 12-24 sata Blagi simptomi gastrointestinalne iritacije. Pacijent se ne osjeća bolesno. II 2-3 dana Gastrointestinalni simptomi, posebno mučnina i povraćanje; povećanje AST, ALT, bilirubina, protrombinskog vremena. III 3-5 dana Nekontrolirano povraćanje; visoke vrijednosti AST, ALT, bilirubina, protrombinskog vremena; znakovi zatajenja jetre. IV Kasnije 5 dana Oporavak funkcije jetre ili smrt od zatajenja jetre.

Slična se slika može primijetiti kada se uzimaju redovite doze lijeka u slučaju istodobne primjene induktora enzima citokroma P-450, kao i kod alkoholičara (vidi dolje).

Mjere pomoći za intoksikaciju paracetamolom prikazani su u. Mora se imati na umu da je prisilna diureza u slučaju trovanja paracetamolom neučinkovita, pa čak i opasna, peritonealna dijaliza i hemodijaliza su nedjelotvorne. Ni u kom slučaju ne smijete koristiti antihistaminike, glukokortikoide, fenobarbital i etakrinsku kiselinu., koji može imati indukcijski učinak na enzimske sisteme citokroma P-450 i pojačati stvaranje hepatotoksičnih metabolita.

Interakcije

Apsorpciju paracetamola u gastrointestinalnom traktu pojačavaju metoklopramid i kofein.

Induktori jetrenih enzima (barbiturati, rifampicin, difenin i drugi) ubrzavaju razgradnju paracetamola do hepatotoksičnih metabolita i povećavaju rizik od oštećenja jetre.

Tabela 11. Mjere za pomoć kod trovanja paracetamolom

• Ispiranje želuca.
• Aktivni ugljen unutra.
• Izazivanje povraćanja.
• Acetilcistein (donator je glutationa) 20% rastvor oralno.
• Glukoza intravenozno.
• Vitamin K 1 (fitomenadion) 1-10 mg intramuskularno, nativna plazma, faktori zgrušavanja krvi (sa 3 puta povećanjem protrombinskog vremena).

Slični efekti se mogu uočiti kod osoba koje redovno piju alkohol. Kod njih je uočena hepatotoksičnost paracetamola čak i kada se koristi u terapijskim dozama (2,5-4 g/dan), posebno ako se uzima kratko vrijeme nakon alkohola ().

Indikacije

Trenutno se paracetamol smatra kao efikasan analgetik i antipiretik za široku upotrebu. Prvenstveno se preporučuje u slučaju kontraindikacija na druge NSAIL: kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, kod osoba sa anamnezom peptičkih ulkusa, kod dece sa virusnim infekcijama. Po analgetskom i antipiretičkom djelovanju paracetamol je blizak.

Upozorenja

Paracetamol treba primjenjivati ​​s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega, kao i kod onih koji uzimaju lijekove koji utiču na funkciju jetre.

Doziranje

odrasli: 500-1000 mg 4-6 puta dnevno.
djeca: 10-15 mg/kg 4-6 puta dnevno.

Obrasci za izdavanje:

tablete od 200 i 500 mg;
sirup 120 mg/5 ml i 200 mg/5 ml;
supozitorije od 125, 250, 500 i 1000 mg;
"šumeće" tablete od 330 i 500 mg. Uključeno u kombinovane lijekove soridon, solpadein, tomapirin, citramon P i drugi.

KETOROLAC ( Toradol, Ketrodol)

Glavna klinička vrijednost lijeka je njegovo snažno analgetsko djelovanje, po stepenu kojeg nadmašuje mnoge druge NSAIL.

Utvrđeno je da je 30 mg ketorolaka primijenjenog intramuskularno približno ekvivalentno 12 mg morfija. Istovremeno, mnogo rjeđe se uočavaju neželjene reakcije karakteristične za morfij i druge narkotičke analgetike (mučnina, povraćanje, respiratorna depresija, zatvor, retencija mokraće). Upotreba ketorolaka ne dovodi do razvoja ovisnosti o lijekovima.

Ketorolac takođe ima antipiretičko i antiagregacijsko djelovanje.

Farmakokinetika

Gotovo potpuno i brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživost kada se uzima oralno je 80-100%. Maksimalna koncentracija u krvi razvija se 35 minuta nakon oralne primjene i 50 minuta nakon intramuskularne primjene. Izlučuje se putem bubrega. Poluvrijeme eliminacije je 5-6 sati.

Neželjene reakcije

Najčešće primećeno gastrotoksičnost I pojačano krvarenje, zbog antiagregacijskog efekta.

Interakcija

U kombinaciji s opioidnim analgeticima, pojačava se analgetski učinak, što omogućava njihovu primjenu u nižim dozama.

Intravenska ili intraartikularna primjena ketorolaka u kombinaciji s lokalnim anesteticima (lidokain, bupivakain) pruža bolje ublažavanje bolova od primjene samo jednog od lijekova nakon artroskopije i operacije na gornjim ekstremitetima.

Indikacije

Koristi se za ublažavanje bolova različitih lokalizacija: bubrežnih kolika, bolova zbog povreda, neuroloških oboljenja, kod pacijenata sa karcinomom (posebno kod metastaza u kostima), u postoperativnom i postporođajnom periodu.

Pojavili su se podaci o mogućnosti korištenja ketorolaka prije operacije u kombinaciji s morfijumom ili fentanilom. To omogućava smanjenje doze opioidnih analgetika za 25-50% u prva 1-2 dana postoperativnog perioda, što je praćeno bržim obnavljanjem gastrointestinalne funkcije, manjom mučninom i povraćanjem te skraćuje dužinu boravka pacijenata. u bolnici ().

Također se koristi za ublažavanje bolova u operativnoj stomatologiji i ortopedskim tretmanima.

Upozorenja

Ketorolac se ne smije koristiti prije dugotrajnih operacija sa visokim rizikom od krvarenja, kao ni za održavanje anestezije tokom operacija, za ublažavanje bolova tokom porođaja i za ublažavanje bolova tokom infarkta miokarda.

Tok primjene ketorolaka ne smije biti duži od 7 dana, a osobama starijim od 65 godina lijek treba propisivati ​​s oprezom.

Doziranje

odrasli: oralno 10 mg svakih 4-6 sati; najveća dnevna doza 40 mg; trajanje upotrebe nije duže od 7 dana. Intramuskularno i intravenozno 10-30 mg; najveća dnevna doza 90 mg; trajanje upotrebe nije duže od 2 dana.
djeca: intravenozno 1. doza 0,5-1 mg/kg, zatim 0,25-0,5 mg/kg svakih 6 sati.

Obrasci za izdavanje:

tablete 10 mg;
ampule od 1 ml.

KOMBINIRANE DROGE

Proizvodi se niz kombinovanih lijekova koji osim NSAIL sadrže i druge lijekove koji zbog svojih specifičnih svojstava mogu pojačati analgetsko djelovanje NSAIL, povećati njihovu bioraspoloživost i smanjiti rizik od neželjenih reakcija.

SARIDON

Sastoji se od i kofeina. Omjer analgetika u lijeku je 5:3, pri čemu djeluju kao sinergisti, jer paracetamol u ovom slučaju povećava bioraspoloživost propifenazona za jedan i pol puta. Kofein normalizuje cerebralni vaskularni tonus, ubrzava protok krvi, bez stimulacije centralnog nervnog sistema u korišćenoj dozi, pa pojačava dejstvo analgetika kod glavobolje. Osim toga, poboljšava apsorpciju paracetamola. Saridon, općenito, karakterizira visoka bioraspoloživost i brz razvoj analgetskog učinka.

Indikacije

Bolni sindrom različite lokalizacije (glavobolja, zubobolja, bol kod reumatskih bolesti, dismenoreja, groznica).

Doziranje

1-2 tablete 1-3 puta dnevno.

Obrazac za izdavanje:

tablete koje sadrže 250 mg paracetamola, 150 mg propifenazona i 50 mg kofeina.

ALKA-SELTZER

Sastojci: limunska kiselina, natrijum bikarbonat. To je visoko upijajući rastvorljivi oblik doze aspirina sa poboljšanim organoleptičkim svojstvima. Natrijum bikarbonat neutrališe slobodnu hlorovodoničnu kiselinu u želucu, smanjujući ulcerogeno dejstvo aspirina. Osim toga, može poboljšati apsorpciju aspirina.

Koristi se uglavnom za glavobolje, posebno kod osoba sa povišenom kiselinom u želucu.

Doziranje

Obrazac za izdavanje:

"šumeće" tablete koje sadrže 324 mg aspirina, 965 mg limunske kiseline i 1625 mg natrijum bikarbonata.

FORTALGIN C

Lijek je "šumeća" tableta, od kojih svaka sadrži 400 mg i 240 mg askorbinske kiseline. Koristi se kao analgetik i antipiretik.

Doziranje

1-2 tablete do četiri puta dnevno.

PLIVALGIN

Dostupan u obliku tableta, od kojih svaka sadrži 210 mg i 50 mg kofeina, 25 mg fenobarbitala i 10 mg kodein fosfata. Analgetski učinak lijeka je pojačan zbog prisustva narkotičkog analgetika kodeina i fenobarbitala, koji imaju sedativni učinak. Uloga kofeina je razmotrena gore.

Indikacije

Bolovi različite lokalizacije (glavobolja, zubni, mišićni, zglobni, neuralgija, dismenoreja), groznica.

Upozorenja

Uz čestu upotrebu, posebno u visokim dozama, možete se osjećati umorno i pospano. Može se razviti ovisnost o drogama.

Doziranje

1-2 tablete 3-4 puta dnevno.

REOPYRINE (pirabutol)

Sastav uključuje ( amidopirin) I ( butadion). Dugi niz godina se široko koristio kao analgetik. Međutim, on nema prednost u efikasnosti u poređenju sa savremenim NSAIL i značajno ih nadmašuje po težini nuspojava. Posebno visok rizik od razvoja hematoloških komplikacija Stoga je potrebno pridržavati se svih navedenih mjera opreza () i nastojati koristiti druge analgetike. Kada se primjenjuje intramuskularno, fenilbutazon se veže za tkiva na mjestu injekcije i slabo se apsorbira, što, prvo, odgađa razvoj efekta i, drugo, uzrokuje česti razvoj infiltrata, apscesa i lezija išijadičnog živca.

Trenutno je upotreba kombinovanih lijekova koji se sastoje od fenilbutazona i aminofenazona zabranjena u većini zemalja.

Doziranje

odrasli: 1-2 tablete oralno 3-4 puta dnevno, intramuskularno 2-3 ml 1-2 puta dnevno.
Kod djece ne primjenjuje.

Obrasci za izdavanje:

tablete koje sadrže 125 mg fenilbutazona i aminofenazona;
Ampule od 5 ml koje sadrže 750 mg fenilbutazona i aminofenazona.

BARALGIN

To je kombinacija ( analgin) sa dva antispazmodika, od kojih jedan, pitofenon, ima miotropno dejstvo, a drugi, fenpiverinij, deluje slično atropinu. Koristi se za ublažavanje bolova uzrokovanih spazmom glatkih mišića (bubrežne kolike, jetrene kolike i druge). Kao i drugi lijekovi sa djelovanjem sličnim atropinu, kontraindiciran je kod glaukoma i adenoma prostate.

Doziranje

Oralno, 1-2 tablete 3-4 puta dnevno, intramuskularno ili intravenozno, 3-5 ml 2-3 puta dnevno. Primjenjuje se intravenozno brzinom od 1-1,5 ml u minuti.

Obrasci za izdavanje:

tablete koje sadrže 500 mg metamizola, 10 mg pitofenona i 0,1 mg fenpiverinija;
Ampule od 5 ml koje sadrže 2,5 g metamizola, 10 mg pitofenona i 0,1 mg fenpiverinija.

ARTHROTEK

Sastoji se i od misoprostola (sintetski analog PG-E 1), čije uključivanje ima za cilj smanjenje učestalosti i težine nuspojava karakterističnih za diklofenak, posebno gastrotoksičnosti. Arthrotec je po djelotvornosti ekvivalentan diklofenaku za reumatoidni artritis i osteoartritis, a razvoj erozija i čireva na želucu uz njegovu primjenu uočava se znatno rjeđe.

Doziranje

odrasli: 1 tableta 2-3 puta dnevno.

Obrazac za izdavanje:

tablete koje sadrže 50 mg diklofenaka i 200 mg misoprostola.

BIBLIOGRAFIJA

1. Champion G.D., Feng P.H. Azuma T. et al. Gastrointestinalno oštećenje izazvano NSAID // Drugs, 1997, 53: 6-19.
2. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7 th ed. Churcill Livingstone. 1992.
3. Insel P.A. Analgetsko-antipiretički i protuupalni agensi i lijekovi koji se koriste u liječenju gihta. U: Goodman & Gilman's Farmakološka osnova terapije, 9. izdanje McGraw-Hill, 1996, 617-657.
4. Nesteroidni protuupalni lijekovi. (Urednički članak) // Klin. Pharmacol. i Pharmakoter., 1994, 3, 6-7.
5. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Liječenje gastroduodenopatije povezane s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova // Mayo Clin. Proc., 1992, 67: 354-364.
6. Espinosa L., Lipani J., Poljska M., Wallin B. Perforacije, čirevi i krvarenja u velikom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju namubetona u usporedbi s diklofenakom, ibuprofenom, naproksenom i piroksikamom // Rev. Esp. Reumatol., 1993, 20 (suppl. I): 324.
7. Brooks P.M., Day R.O. Razlike i sličnosti nesteroidnih protuupalnih lijekova // N. Engl. J Med 1991, 324: 1716-1725.
8. Lieber C.S. Medicina poremećaja alkoholizma // N. Engl. J Med 1995, 333: 1058-1065.
9. Guslandi M. Gastrična toksičnost antitrombocitne terapije niskim dozama aspirina // Drugs, 1997, 53: 1-5.
10. Primijenjena terapija: klinička upotreba lijekova. 6 th ed. Young L.Y., Koda-Kimble M.A. (Eds). Vancouver. 1995.
11. Lijekovi po izboru iz medicinskog pisma. Njujork. Revidirano izd. 1995.
12. Marcus A.L. Aspirin kao profilaksa protiv kolorektalnog karcinoma // N. Engl.J. Med., 1995, 333: 656-658
13. Noble S, Balfour J. Meloksikam // Drugs, 1996, 51: 424-430.
14. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L., Davis P.B. Učinak visoke doze ibuprofena u bolesnika s cističnom fibrozom // N. Engl. J Med 1995, 332:848-854.
15. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag MJ. Rizik od zatajenja bubrega povezan s upotrebom acetaminofena, aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova // N. Engl. J Med 1994, 331: 1675-1712.
16. Merck priručnik za dijagnozu i terapiju. 16 th ed. Berkow R. (Ed.). Merck & Co Inc., 1992.
17. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Ponovna procjena njegovih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih svojstava i terapijske upotrebe u liječenju boli // Drugs, 1997, 53: 139-188.

2000-2009 NIIAKh SGMA

Trenutno, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su glavni oslonac u liječenju brojnih bolesti. Treba napomenuti da grupa NSAID uključuje nekoliko desetina lijekova koji se razlikuju po kemijskoj strukturi, farmakokinetici, farmakodinamici, podnošljivosti i sigurnosti. Zbog činjenice da mnogi NSAIL imaju uporedivu kliničku efikasnost, bezbednosni profil leka i njegova podnošljivost danas dolaze u prvi plan među najznačajnijim karakteristikama NSAIL. Ovaj rad predstavlja rezultate najvećih kliničkih studija i metaanaliza koje su ispitivale negativne efekte NSAIL na probavni, kardiovaskularni i bubrežni sistem. Posebna pažnja posvećena je mehanizmu razvoja identifikovanih neželjenih reakcija.

Ključne riječi: nesteroidni protuupalni lijekovi, sigurnost, ciklooksigenaza, mikrosomalna PGE2 sintetaza, gastrotoksičnost, kardiotoksičnost, oksikami, koksibi.

Za citat: Dovgan E.V. Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: smjer ka sigurnosti // RMZh. 2017. br. 13. str. 979-985

Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: fokus na sigurnost
Dovgan E.V.

Regionalna klinička bolnica Smolensk

Trenutno su nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) osnova terapije brojnih bolesti. Treba napomenuti da grupa NSAID uključuje veliki broj lijekova različite hemijske strukture, farmakokinetike, farmakodinamike, tolerancije i sigurnosti. Zbog činjenice da mnogi NSAIL imaju uporedivu kliničku efikasnost, profil bezbednosti leka i njegova podnošljivost su na prvom mestu među najznačajnijim karakteristikama NSAIL. U ovom radu su prikazani rezultati najvećih kliničkih ispitivanja i metaanaliza u kojima je proučavan negativan uticaj NSAIL na probavni, kardiovaskularni i bubrežni sistem. Takođe se posebna pažnja poklanja mehanizmu razvoja neželjenih efekata lijekova.

Ključne riječi: nesteroidni protuupalni lijekovi, sigurnost, ciklooksigenaza, mikrosomalna PGE 2 sintetaza, gastrotoksičnost, kardiotoksičnost, oksikam, koksibi.
Za citiranje: Dovgan E.V. Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova: fokus na sigurnost // RMJ. 2017. br. 13. P. 979–985.

Članak je posvećen kliničkoj farmakologiji nesteroidnih protuupalnih lijekova

Unatoč činjenici da je prošlo više od 100 godina od početka primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) u kliničkoj praksi, predstavnici ove grupe lijekova i dalje su široko traženi od strane liječnika različitih specijalnosti. osnova za liječenje širokog spektra bolesti i patoloških stanja, kao što su akutni i kronični mišićno-koštani bol, blagi do umjereni traumatski bolovi, bubrežne kolike, glavobolja i dismenoreja.

Mehanizam djelovanja NSAIL-a

NSAIL su prilično heterogena grupa lijekova koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, protuupalnim i analgetskim djelovanjem, sigurnosnom profilu i nizu drugih karakteristika. Međutim, uprkos brojnim značajnim razlikama, svi NSAIL imaju sličan mehanizam djelovanja, otkriven prije više od 40 godina. Utvrđeno je da NSAID inhibiraju ciklooksigenazu (COX), koja reguliše stvaranje različitih prostanoida. Kao što je poznato, COX je predstavljen sa dvije izoforme - COX-1 i COX-2. COX-1 je konstitucijski, stalno prisutan u tkivima i reguliše sintezu prostanoida kao što su prostaglandini (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciklin PGI2 i tromboksan A2, koji regulišu lokalnu homeostazu u organizmu. Treba napomenuti da se efekti prostanoida ostvaruju kroz njihovo djelovanje na specifične receptore, dok izlaganje istom receptoru koji se nalazi u različitim stanicama dovodi do različitih efekata. Na primjer, djelovanje PGE2 na EP3 receptor epitelnih stanica želuca praćeno je povećanom proizvodnjom sluzi i bikarbonata, dok istovremeno aktivacija ovog receptora koji se nalazi na parijetalnim stanicama želuca dovodi do smanjenja proizvodnje. hlorovodonične kiseline, što je praćeno gastroprotektivnim dejstvom. S tim u vezi, smatra se da je značajan dio nuspojava karakterističnih za NSAIL uzrokovan upravo inhibicijom COX-1.
Donedavno se COX-2 smatrao inducibilnim enzimom, koji je inače odsutan i pojavljuje se samo kao odgovor na upalu, ali radovi posljednjih godina pokazuju da je i konstitucijski COX-2 prisutan u tijelu u malim količinama, što igra važnu ulogu. u razvoju i funkcioniranju mozga, timusa, bubrega i gastrointestinalnog trakta (GIT). Stoga, inhibicija konstitucijskog COX-2 uočena pri prepisivanju selektivnih inhibitora COX-2 (na primjer, koksibi) može biti praćena razvojem brojnih ozbiljnih neželjenih reakcija iz kardiovaskularnog sistema (CVS) i bubrega.
Pored niza fizioloških funkcija, COX-2 igra važnu ulogu u razvoju i održavanju upale, boli i groznice. Pod uticajem COX-2 dolazi do aktivnog stvaranja PGE2 i niza drugih prostanoida, koji su glavni posrednici upale. Prekomjerno stvaranje PGE2, uočeno tijekom upale, praćeno je brojnim patološkim reakcijama. Na primjer, znakovi upale kao što su otok i crvenilo uzrokovani su lokalnom vazodilatacijom i povećanom vaskularnom permeabilnosti kada PGE2 stupi u interakciju s EP2 i EP4 receptorima; Uz to, djelovanje ovog PG na periferne senzorne neurone dovodi do hiperalgezije. Kao što je poznato, PGE2 se sintetiše iz PGN2 pomoću mikrozomalne PGE2 sintetaze 1 (m-PGE2S 1), citosolne PGE2 sintetaze (c-PGE2S) i mikrozomalne PGE2 sintetaze 2 (m-PGE2S 2). Utvrđeno je da c-PGE2S radi zajedno sa COX-1 i pod uticajem ovog enzima (ali ne i pod uticajem COX-2) pretvara PGN2 u PGE2, odnosno ova sintetaza normalno reguliše proizvodnju PGE2. Nasuprot tome, m-PGE2C 1 je inducibilan i radi zajedno sa COX-2 (ali ne sa COX-1) i pretvara PGN2 u PGE2 u prisustvu upale. Dakle, upravo je m-PGE2S 1 jedan od ključnih enzima koji reguliše sintezu tako značajnog inflamatornog medijatora kao što je PGE2.
Utvrđeno je da se aktivnost m-PGE2C 1 povećava pod utjecajem proinflamatornih citokina (na primjer, interleukina-1b i faktora tumorske nekroze alfa), dok istovremeno istraživanja posljednjih godina pokazuju da predstavnici oksikam grupe (na primjer, meloksikam) su u stanju da inhibiraju m-PGE2C 1 i na taj način smanje proizvodnju PGE2 tokom upale. Dobijeni podaci ukazuju na postojanje najmanje dva mehanizma djelovanja za oksikame: prvi mehanizam, također karakterističan za druge NSAIL, je djelovanje na COX, a drugi je povezan sa inhibicijom m-PGE2C 1, što dovodi do prevencije prekomjerno stvaranje PGE2. Možda upravo prisustvo dva mehanizma djelovanja u oksikama objašnjava njihov povoljan sigurnosni profil i, prije svega, nisku incidencu nuspojava iz kardiovaskularnog sistema i bubrega uz održavanje visoke protuupalne djelotvornosti.
Zatim predstavljamo rezultate meta-analiza i velikih kliničkih studija koje su ispitivale sigurnost NSAIL.

Negativni efekti NSAIL-a na gastrointestinalni trakt

Neželjena dejstva iz gastrointestinalnog trakta su najčešće i dobro proučene komplikacije koje se razvijaju tokom terapije NSAIL. Opisana su dva glavna mehanizma negativnih efekata NSAIL-a na želučanu sluznicu: prvo, lokalni efekti zbog činjenice da su neki NSAIL-i kiseline i, kada dođu u želudac, mogu imati direktan štetni učinak na želučani epitel; drugo, sistemski efekti kroz inhibiciju sinteze PG kroz inhibiciju COX.
Kao što je poznato, PG imaju vrlo važnu ulogu u zaštiti želučane sluznice od djelovanja hlorovodonične kiseline, a najznačajniji PG su PGE2 i PGI2, čije stvaranje normalno reguliraju COX-1 i COX-2. Utvrđeno je da ovi PG regulišu proizvodnju hlorovodonične kiseline u želucu, lučenje bikarbonata i sluzi, koji štite želučanu sluznicu od negativnog dejstva hlorovodonične kiseline (tabela 1).
Istovremeno, negativan učinak NSAIL (prvenstveno neselektivnih) na želudac povezan je s poremećajem u proizvodnji PGE2 zbog inhibicije COX-1, što je praćeno povećanom proizvodnjom hlorovodonične kiseline i smanjenjem proizvodnju supstanci koje imaju gastroprotektivni efekat (bikarbonati i sluz) (Sl. 1).

Treba napomenuti da COX-2 učestvuje u održavanju normalne funkcije želuca, igra važnu ulogu u liječenju želučanih čireva (regulacijom proizvodnje PGE2, koji stupa u interakciju s EP4 receptorima), te primjeni superselektivnih inhibitora COX-2 može usporiti zacjeljivanje čira na želucu, što se u nekim slučajevima završava komplikacijama kao što su krvarenje ili perforacija. Neke studije sugeriraju da je 1 od 600-2400 pacijenata koji uzimaju NSAIL hospitaliziran zbog gastrointestinalnog krvarenja ili perforacije, a 1 od 10 hospitaliziranih pacijenata umre.
Podaci iz velike studije koju su sproveli španski naučnici ukazuju na veću incidencu nuspojava želuca kada se koriste ne-COX-2 selektivni NSAIL. U poređenju sa nesteroidnim protuupalnim lijekovima, utvrđeno je da neselektivni inhibitori COX-2 značajno povećavaju rizik od ozbiljnih komplikacija na gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (prilagođeni relativni rizik (RR) 3,7; 95% interval povjerenja (CI): 3,1–4,3). Uz to, selektivni inhibitori COX-2 su imali manje šanse da izazovu razvoj takvih komplikacija (RR 2,6; 95% CI: 1,9–3,6). Treba napomenuti da je najveći rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija utvrđen pri propisivanju selektivnog inhibitora COX-2 etorikoksiba (RR 12), zatim naproksena (RR 8,1) i indometacina (RR 7,2), naprotiv, najsigurniji NSAIL su bili ibuprofen (RR 2), rofekoksib (RR 2.3) i meloksikam (RR 2.7) (Slika 2). Veći rizik od ozbiljnih ozljeda gornjeg gastrointestinalnog trakta pri terapiji etorikoksibom je vjerovatno zbog toga što lijek ometa proces zacjeljivanja čira na želucu ometajući proizvodnju PGE2 (povezanog s COX-2), koji se vezuje za EP4 kako bi potaknuo zacjeljivanje čira.


U studiji Melero et al. Dokazano je da neselektivni NSAIL imaju značajno veću vjerovatnoću od selektivnih inhibitora COX-2 da izazovu teške gastrointestinalne lezije. Stoga je RR gastrointestinalnog krvarenja bio minimalan tokom liječenja aceklofenakom (komparativni lijek, RR 1) i meloksikamom (RR 1,3). Nasuprot tome, ketorolak je imao najveći rizik od krvarenja (RR 14,9).
Zanimljivi su rezultati mrežne meta-analize Yang M. et al., koja je procijenila učinak na gastrointestinalni trakt umjereno selektivnih inhibitora COX-2 (nabumetona, etodolaka i meloksikama) i koksiba (celekoksib, etorikoksib, parekoksib i lumirakoksib). Meta-analiza je uključivala rezultate iz 36 studija sa ukupno 112.351 učesnikom, starosti od 36 do 72 godine (medijan 61,4 godine), i trajanjem studije u rasponu od 4 do 156 nedelja. (medijan 12 sedmica). Utvrđeno je da je vjerovatnoća razvoja komplikovanog čira na želucu u grupi koja je primala koksibe 0,15% (95% CI: 0,05–0,34), au grupi umjereno selektivnih COX-2 inhibitora 0,13% (95% CI: 0,04– 0,32), razlika je statistički beznačajna. Takođe je pokazano da su izgledi za simptomatske čireve na želucu u grupi koksiba bili 0,18% (95% CI: 0,01–0,74) naspram 0,21% (95% CI: 0,04–0,62). ) u grupi umereno selektivnih inhibitora, razlika je statistički beznačajna. Također nije bilo statistički značajnih razlika između dvije grupe NSAID-a u vjerovatnoći čira na želucu otkrivenom gastroskopijom. Treba napomenuti da je učestalost neželjenih događaja (AE) bila uporediva u obe grupe (Tabela 2).


Ukratko, rezultati ove meta-analize pokazuju uporedivu podnošljivost i GI sigurnost umjereno selektivnih NSAIL i koksiba.
Osim oštećenja želuca i crijeva, uz primjenu NSAIL mogu se razviti hepatotoksične reakcije. Prema različitim studijama, incidencija oštećenja jetre uzrokovanih NSAIL je relativno niska i kreće se od 1 do 9 slučajeva na 100 hiljada ljudi. Za gotovo sve NSAIL opisane su različite vrste oštećenja jetre, a većina reakcija je asimptomatska ili blaga. Hepatotoksične reakcije uzrokovane NSAID-ima mogu se manifestirati na različite načine, na primjer: ibuprofen može uzrokovati razvoj akutnog hepatitisa i duktopenije (nestajanje žučnih puteva); Tokom liječenja nimezulidom može doći do akutnog hepatitisa i holestaze; oksikami mogu dovesti do akutnog hepatitisa, hepatonekroze, kolestaze i duktopenije.
Za neke NSAIL, uspostavljena je direktna veza između trajanja recepta i doze i rizika od oštećenja jetre. Tako, u radu Donati M. et al. Rizik od razvoja akutnog ozbiljnog oštećenja jetre analiziran je tokom upotrebe različitih NSAIL. Utvrđeno je da kada je trajanje terapije bilo manje od 15 dana, najveći rizik od oštećenja jetre izazivaju nimesulid i paracetamol (prilagođeni omjer šanse (OR) 1,89 odnosno 2,66). Rizik od razvoja hepatotoksičnih reakcija u slučaju dugotrajne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (više od 30 dana) povećan je za veći broj lijekova za više od 8 puta (tabela 3).

Negativni efekti NSAIL-a na kardiovaskularni sistem

Kao što je poznato, acetilsalicilna kiselina (ASK) u malim dozama ima kardioprotektivni učinak, smanjuje učestalost ishemijskih komplikacija na kardiovaskularnom i nervnom sistemu, te se stoga široko koristi za prevenciju infarkta miokarda, moždanog udara i kardiovaskularne smrti. Za razliku od ASK, mnogi NSAIL mogu negativno uticati na kardiovaskularni sistem, što se manifestuje pogoršanjem toka zatajenja srca, destabilizacijom krvnog pritiska i tromboembolijskim komplikacijama.
Ovi negativni efekti su posljedica djelovanja NSAID-a na funkciju trombocita i endotela. Normalno, odnos između prostaciklina (PGI2) i tromboksana A2 igra važnu ulogu u regulaciji agregacije trombocita, dok je PGI2 prirodni antitrombocitni agens, a tromboksan A2, naprotiv, stimuliše agregaciju trombocita. Kada se propisuju selektivni inhibitori COX-2, sinteza prostaciklina se smanjuje, dok se u isto vrijeme nastavlja sinteza tromboksana A2 (proces je kontroliran COX-1), što u konačnici dovodi do aktivacije i povećane agregacije trombocita (slika 3).

Treba naglasiti da je klinički značaj ovog fenomena potvrđen u nizu studija i metaanaliza. Tako je u sistematskom pregledu i meta-analizi 42 opservacijske studije utvrđeno da selektivni inhibitori COX-2, kao što su etodolac i etorikoksib, najznačajnije povećavaju rizik od infarkta miokarda (RR 1,55 i 1,97, respektivno). Naprotiv, naproksen, celekoksib, ibuprofen i meloksikam praktično nisu povećali rizik od razvoja trombotičkih komplikacija na kardiovaskularnom sistemu.
Slični podaci dobijeni su u meta-analizi 19 studija objavljenih 2015. U svom radu, Asghar et al. utvrdili da se rizik od razvoja trombotičnih komplikacija na srcu (šifre bolesti I20-25, I46-52 prema ICD-10) praktično nije povećao tokom liječenja ibuprofenom (OR 1,03; 95% CI: 0,95–1,11), naproksenom ( RR 1,10; 95% CI: 0,98–1,23) i meloksikam (RR 1,13; 95% CI: 0,98–1,32) u poređenju bez terapije NSAIL. Istovremeno, rofekoksib (RR 1,46; 95% CI: 1,10–1,93) i indometacin (RR 1,47; 95% CI: 0,90–2,4) povećavaju rizik od razvoja takvih komplikacija. Ova studija je ispitivala uticaj doze leka na kombinovani relativni rizik od komplikacija (cRR), koji je izračunat kao zbir rizika od trombotičkih komplikacija na srcu, krvnim sudovima i bubrezima. Pokazalo se da se CR nije povećao samo kada su propisane visoke doze meloksikama (15 mg/dan) i indometacina (100–200 mg/dan) u poređenju sa niskim dozama. Naprotiv, kada su propisane visoke doze rofekoksiba (više od 25 mg/dan), RR se povećao više od 4 puta (sa 1,63 na 6,63). U manjoj mjeri povećanje doze je doprinijelo povećanju RR uz upotrebu ibuprofena (1,03 [≤1200 mg/dan] naspram 1,72) i diklofenaka (1,17 prema 1,83). Sumirajući rezultate ove meta-analize, možemo zaključiti da je među selektivnim inhibitorima COX-2 meloksikam jedan od najsigurnijih lijekova.
Uz razvoj infarkta miokarda, NSAIL mogu dovesti do razvoja ili pogoršanja tijeka kronične srčane insuficijencije (CHF). Tako su podaci iz velike meta-analize pokazali da propisivanje selektivnih inhibitora COX-2 i visokih doza „tradicionalnih“ NSAIL (kao što su diklofenak, ibuprofen i naproksen) povećavaju vjerovatnoću hospitalizacije zbog pogoršanja za 1,9–2,5 puta u poređenju sa placebom CHF.
Rezultati velike studije slučaja i kontrole objavljene 2016. u British Medical Journalu su vrijedni pažnje. Utvrđeno je da je upotreba NSAIL tokom prethodnih 14 dana povećala vjerovatnoću hospitalizacije zbog progresije CHF za 19%. Najveći rizik od hospitalizacije uočen je tokom liječenja ketorolakom (RR 1,83), etorikoksibom (RR 1,51), indometacinom (RR 1,51), dok je uz primjenu etodolaka, celekoksiba, meloksikama i aceklofenaka rizik od progresije CHF gotovo smanjen. t povećanje.
Treba napomenuti da je negativan učinak nesteroidnih protuupalnih lijekova na tok CHF posljedica povećanja perifernog vaskularnog otpora (zbog vazokonstrikcije), zadržavanja natrija i vode (što dovodi do povećanja volumena cirkulirajuće krvi i povećanja krvnog tlaka ).
Primjena brojnih nesteroidnih protuupalnih lijekova, posebno visoko selektivnih, praćena je povećanim rizikom od moždanog udara. Dakle, sistematski pregled i meta-analiza opservacijskih studija objavljenih 2011. godine pokazali su povećan rizik od moždanog udara tokom liječenja rofekoksibom (RR 1,64; 95% CI: 1,15–2,33) i diklofenakom (RR 1,27; 95 % CI: 1,08–1). ) . Međutim, liječenje naproksenom, ibuprofenom i celekoksibom praktički nije utjecalo na rizik od moždanog udara.
U prospektivnoj populacijskoj studiji, Haag et al. Učestvovalo je 7636 pacijenata (prosječne starosti 70,2 godine) koji nisu imali indikacije cerebralne ishemije u vrijeme uključivanja u studiju. Tokom perioda praćenja od 10 godina, 807 pacijenata je doživjelo moždani udar (460 ishemijski, 74 hemoragična i 273 nespecificirana), s većim rizikom od moždanog udara kod onih koji su primali neselektivne NSAIL i selektivne COX-2 inhibitore (RR 1,72 i 2). 75, respektivno) u poređenju sa pacijentima koji su primali selektivne inhibitore COX-1 (indometacin, piroksikam, ketoprofen, flubiprofen i apazon). Treba naglasiti da je najveći rizik od moždanog udara među neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima pronađen kod naproksena (RR 2,63; 95% CI: 1,47–4,72), a među selektivnim inhibitorima COX-2 rofekoksib je bio najnesigurniji u odnosu na moždani udar ( RR 3,38, 95% CI: 1,48–7,74) Stoga je ova studija otkrila da upotreba selektivnih inhibitora COX-2 kod starijih pacijenata značajno češće od upotrebe drugih NSAIL dovede do razvoja moždanog udara.

Negativni efekti NSAIL-a na funkciju bubrega

Nefrotoksičnost je jedna od najčešćih nuspojava povezanih s upotrebom nesteroidnih protuupalnih lijekova, pri čemu 2,5 miliona ljudi u Sjedinjenim Državama godišnje doživi oštećenje bubrega dok se liječi lijekovima iz ove grupe.
Renalna toksičnost NSAIL može uključivati ​​prerenalnu azotemiju, hiporenin hipoaldosteronizam, retenciju natrijuma, hipertenziju, akutni intersticijski nefritis i nefrotski sindrom. Glavni uzrok bubrežne disfunkcije je učinak NSAIL-a na sintezu niza PG. Jedan od glavnih PG koji regulišu funkciju bubrega je PGE2, koji u interakciji sa EP1 receptorom inhibira reapsorpciju Na+ i vode u sabirnom kanalu, odnosno ima natriuretsko dejstvo. Utvrđeno je da EP3 receptor učestvuje u kašnjenju apsorpcije vode i natrijum hlorida u bubrezima, a EP4 reguliše hemodinamiku u bubrežnim glomerulima. Treba napomenuti da prostaciklin širi arteriole bubrega, a tromboksan A2, naprotiv, ima izražen vazokonstriktorski učinak na glomerularne kapilare, što dovodi do smanjenja brzine glomerularne filtracije. Dakle, smanjenje proizvodnje PGE2 i prostaciklina uzrokovano upotrebom NSAID-a je praćeno smanjenjem protoka krvi u bubrezima, što dovodi do zadržavanja natrijuma i vode.
Brojne studije su otkrile da i selektivni i neselektivni NSAIL mogu uzrokovati akutnu disfunkciju bubrega; osim toga, primjena neselektivnih NSAIL se smatra jednim od uzroka razvoja kronične bubrežne insuficijencije (CRF). Rezultati 2 epidemiološke studije sugeriraju da se RR kronične bubrežne insuficijencije tokom liječenja NSAIL-ima kreće od 2 do 8.
Velika retrospektivna studija provedena u Sjedinjenim Državama koja je uključivala više od 350 tisuća pacijenata ispitala je učinak različitih NSAIL na razvoj akutnog zatajenja bubrega (određeno povećanjem razine kreatinina za više od 50%). Utvrđeno je da je upotreba NSAIL povezana sa povećanim rizikom od akutne povrede bubrega (prilagođeni RR 1,82; 95% CI: 1,68–1,98) u poređenju sa neupotrebom lekova ove grupe. Rizik od oštećenja bubrega značajno je varirao među NSAIL-ima, s povećanjem toksičnosti lijeka kako se smanjivala njegova selektivnost za COX-2. Na primjer, rofekoksib (RR 0,95), celekoksib (RR 0,96) i meloksikam (RR 1,13) praktički nisu imali negativan učinak na funkciju bubrega, dok indometacin (RR 1,94), ketorolak (RR 2,07), ibuprofen (RR 2,25) i visoke doze ASA (RR 3,64) značajno su povećale rizik od bubrežne disfunkcije. Stoga je ova studija pokazala nedostatak efekta selektivnih inhibitora COX-2 na razvoj akutne bubrežne disfunkcije.
U tom smislu, pacijenti s visokim rizikom od oštećenja bubrega trebaju izbjegavati propisivanje i neselektivnih NSAIL u visokim dozama i superselektivnih inhibitora COX-2, koji također mogu uzrokovati oštećenje bubrega.

Zaključak

Trenutno, lekar u svom arsenalu ima veliki broj različitih NSAIL, koji se razlikuju i po efikasnosti i po spektru neželjenih efekata. Govoreći o sigurnosti NSAIL-a, potrebno je naglasiti da selektivnost lijeka u odnosu na izoforme COX u velikoj mjeri određuje iz kojih organa i sistema dolazi do neželjenih reakcija. Na primjer, neselektivni NSAIL imaju gastrotoksično djelovanje i mogu pogoršati funkciju bubrega; naprotiv, moderniji visoko selektivni inhibitori COX-2 (prvenstveno koksibi) češće uzrokuju trombotičke komplikacije - srčani udar i moždani udar. Kako lekar može izabrati optimalni lek među toliko NSAIL? Kako održati ravnotežu efikasnosti i sigurnosti? Podaci iz brojnih kliničkih studija i metaanaliza pokazuju da su NSAIL sa umjerenim indeksom COX-2 selektivnosti (na primjer, meloksikam) uglavnom bez nuspojava povezanih s neselektivnim i superselektivnim lijekovima.

Književnost

1. Conaghan P.G. Turbulentna decenija za NSAIL: ažuriranje trenutnih koncepata klasifikacije, epidemiologije, komparativne efikasnosti i toksičnosti // Rheumatology international. 2011. Vol. 32(6). P. 1491–1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Kratki tečaj o povijesti NSAIL-a // Znanstvena i praktična reumatologija. 2012. br. 52(3). str. 101–116.
3. Karateev A.E., Aleynikova T.L. Eikozanoidi i upale // Moderna reumatologija. 2016. br. 10(4). str. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandini i upala // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31(5). P. 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Sistematska studija ekspresije konstitutivne ciklooksigenaze-2: uloga NF-κB i NFAT transkripcijskih puteva // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113(2). P. 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oksikami, klasa nesteroidnih protuupalnih lijekova i šire // IUBMB Life. 2014. Vol. 66(12). P. 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. Učinak COX-2-selektivnog meloksikama na miokardne, vaskularne i bubrežne rizike: sistematski pregled // Inflamofarmakologija. 2015. Vol. 23. P. 1–16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. i dr. Kliničke preporuke “Racionalna upotreba nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) u kliničkoj praksi” // Moderna reumatologija. 2015. br. 1(9). str. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandini, NSAIL i zaštita želučane sluznice: zašto se želudac ne vari sam? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4). P. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Komparativna incidencija krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta s pridruženim pojedinačnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94(1). P. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Rizik od gornjih gastrointestinalnih komplikacija među korisnicima tradicionalnih NSAIL i COXIB-a u općoj populaciji // Gastroenterologija. 2007. Vol. 132. P. 498–506.
12. Yang M., Wang H.T., Zhao M. et al. Mrežna meta-analiza koja upoređuje relativno selektivne inhibitore COX-2 naspram koksiba za prevenciju gastrointestinalnih ozljeda izazvanih NSAID // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94(40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nesteroidni protuupalni lijekovi i hepatična toksičnost: sistematski pregled randomiziranih kontroliranih studija kod pacijenata s artritisom // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Kohortna studija hepatotoksičnosti povezane s nimezulidom i drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Poremećaji jetre kod pacijenata liječenih selektivnim inhibitorima COX-2 ili neselektivnim NSAIL: analiza slučaja/neslučaja spontanih izvještaja Clin Ther. 2006. Vol. 28(8). P. 1123–1132.
16. Bessone F. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi: Koji je stvarni rizik od oštećenja jetre? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16(45). P. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Rizik od akutnog i ozbiljnog oštećenja jetre povezanog s nimezulidom i drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima: podaci iz studije kontrole slučaja ozljede jetre uzrokovane lijekovima u Italiji // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82(1). P. 238–248.
18. Preporuke za korištenje selektivnih i neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova: Bijela knjiga američkog koledža za reumatologiju // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59(8). P. 1058–1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Meta-analiza opservacijskih studija infarkta miokarda i pojedinačnih nesteroidnih protuupalnih lijekova // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22(6). P. 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vaskularni i gornji gastrointestinalni učinci nesteroidnih protuupalnih lijekova: meta-analize podataka pojedinačnih sudionika iz randomiziranih studija // Lancet. 2013. Vol. 382(9894). P. 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od zatajenja srca u četiri europske zemlje: ugniježđena studija slučaj-kontrola // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Rizik od moždanog udara i NSAIL: sistematski pregled opservacijskih studija // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20(12). P. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. Selektivnost ciklooksigenaze nesteroidnih protuupalnih lijekova i rizik od moždanog udara // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168(11). P. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nesteroidni protuupalni lijekovi: učinci na funkciju bubrega // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31(7). P. 588–598.
25. Fisenko V. Različite izoforme ciklooksigenaze, prostaglandina i aktivnosti bubrega // Doktor. 2008. br. 12. str. 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Utjecaj inhibicije ciklooksigenaze-2 na bubrežnu funkciju kod starijih osoba koje su na dijeti s malo soli. Randomizirano, kontrolirano ispitivanje // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nesteroidni protuupalni lijekovi i akutno zatajenje bubrega u starijih osoba // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151(5). P. 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Bubrežni efekti selektivne inhibicije ciklooksigenaze 2 u normotenzivnih subjekata sa osiromašenim solima // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Rizik od zatajenja bubrega povezan s upotrebom acetaminofena, aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova // N Engl J Med. 1994. Vol. 331(25). P. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od kronične bubrežne bolesti // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115(3). P. 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektivni i neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi i rizik od akutne ozljede bubrega // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18(10). P. 923–931.

Postoji velika grupa bolesti čija je važna patogenetska karika djelovanje kiselog želučanog sadržaja na sluznicu gornjeg gastrointestinalnog trakta (GIT). To su čir na želucu i duodenalni ulkus (DU); gastroezofagealna refluksna bolest (GERB); čirevi povezani s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID); kronični gastritis s nečirnom dispepsijom; simptomatski ulkusi kod Zollinger-Ellisonovog sindroma; peptički ulkusi gastroenteroanastomoze i dr. Neravnoteža između faktora agresije želučanog sadržaja i zaštitnih faktora sluznice želuca i dvanaestopalačnog crijeva je klasična ideja o patogenezi peptičkog ulkusa. Pitanja racionalne farmakoterapije kiselinsko-ovisnih bolesti gornjeg gastrointestinalnog trakta su među najhitnijim zbog njihove široke rasprostranjenosti, složene etiopatogeneze i velikog arsenala lijekova. Od ove gastrointestinalne patologije pate uglavnom ljudi radno sposobne dobi, što ih svrstava u kategoriju ne samo medicinskih, već i društveno značajnih problema. Međutim, mehanizmi zaštite želučane sluznice sprječavaju njeno oštećenje. Najvažniji zaštitni faktori su: zaštitna mukozna barijera; sinteza bikarbonata; sinteza zaštitnih prostaglandina; stanje regionalnog krvotoka; antroduodenalna kisela kočnica; regeneracija epitela.

Prostaglandini (PG) imaju veliki značaj u održavanju bazalnog nivoa sekrecije bikarbonata, a pokazalo se učešće Helicobacter pylori u mehanizmu smanjenja njihovog lučenja. Agresivni faktori koji oštećuju mukoznu membranu uključuju: hiperprodukciju hlorovodonične kiseline i pepsina; infekcija sluzokože sa H. pylori; štetno djelovanje žuči i soka pankreasa povezano s poremećenom pokretljivošću ovih organa i razvojem duodenogastričnog refluksa. Dugotrajna upotreba niza lijekova važan je štetni faktor za sluznicu želuca i dvanaestopalačnog crijeva. Tako NSAIL (acetilsalicilna kiselina, indometacin, ketorolak, diklofenak itd.) i glukokortikosteroidi (GCS) doprinose inhibiciji zaštitnih faktora: prvi potiskujući sintezu prostaglandina, drugi utičući na procese mikrocirkulacije i restimulacije, lučenja hlorovodonične kiseline i pepsina. Stoga je hitan zadatak racionalne farmakoterapije za pacijente koji pate od gastrointestinalnih bolesti mogućnost stratifikacije rizika od razvoja komplikacija kada se zajedno koriste lijekovi iz klase NSAID.

Nesteroidni protuupalni lijekovi su među najpopularnijim lijekovima i od velikog su značaja za praktičnu zdravstvenu njegu, jer se često koriste u svakodnevnoj medicinskoj praksi; mnogi od ovih lijekova su dostupni bez recepta, odnosno široko su dostupni. stanovništva.

Više od 30 miliona ljudi u svijetu dnevno uzima NSAIL, 40% njih je starije od 60 godina. Predviđa se da će se broj ovakvih pacijenata povećavati sa starenjem stanovništva razvijenih zemalja i, shodno tome, porast prevalencije bolesti za koje se koriste NSAIL. Prije svega, to su degenerativne bolesti mišićno-koštanog sistema i reumatske lezije mekih tkiva, koje imaju ne samo medicinski, već i društveni značaj, jer dovode do dugotrajnog gubitka radne sposobnosti i invaliditeta.

Farmakodinamika nesteroidnih protuupalnih lijekova

Široka upotreba NSAIL-a objašnjava se univerzalnim spektrom djelovanja ovih lijekova. Imaju protuupalno, analgetsko i antipiretičko djelovanje i donose olakšanje pacijentima s odgovarajućim simptomima koji se uočavaju kod mnogih bolesti. Zbog svoje analgetičke aktivnosti, NSAIL čine grupu nenarkotičkih (neopijatnih) analgetika. Nakon početka liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima, pacijenti s reumatskim oboljenjima vrlo rijetko (ne više od 10% slučajeva) prelaze na uzimanje jednostavnih analgetika. U kliničkoj medicini identificira se česta pojava - bol, koja može biti raznolika po svojim manifestacijama i uzrocima. Može se javiti kao zaštitna biološka reakcija organizma. Međutim, jaka, nepodnošljiva ili dugotrajna bol stvara žarišta patološke ekscitacije koja pojačavaju funkcionalne i morfološke promjene u organima i mišićno-koštanim formacijama. Akutni bol je simptom, ali kronični bol u suštini može postati sama po sebi bolest. Stručnjaci iz različitih zemalja su jednoglasni u mišljenju da su razlike u djelotvornosti NSAIL-a kada se koriste kao lijekovi protiv bolova i protuupalni lijekovi relativno male. Pregledi nekoliko desetina kliničkih studija različitih lijekova ove grupe za osteoartritis, reumatoidni artritis i dorzopatiju ne daju osnovu za rangiranje ovih lijekova prema stepenu njihove djelotvornosti.

Djelovanje analgetika usmjereno je na sprječavanje i smanjenje aktivacije primarnih aferenata i suzbijanje prijenosa bolnih impulsa na segmentnom i suprasegmentalnom nivou. Preventivni pristup zaštiti pacijenta od posljedica hirurške traume moguć je propisivanjem NSAIL prije operacije. Mehanizam ovog dejstva povezan je sa prevencijom centralne hipersenzibilizacije neurona u dorzalnim rogovima kičmene moždine, dejstvom NSAIL na periferne i centralne mehanizme pojave i razvoja akutnog bola, čime se sprečavaju patološke neuroplastične promene u kičmena moždina. Time se eliminiše mogućnost da fiziološki bol preraste u patološki (neuropatski). U isto vrijeme, NSAIL se mogu smatrati patogenetskim agensima, što značajno proširuje i transformira ideju o lijekovima u ovoj skupini ne samo kao o sredstvima simptomatske terapije.

Područja primjene NSAIL-a su raznolika. Glavne bolesti za liječenje kojih se koriste lijekovi iz ove grupe uključuju sljedeće:

• reumatske bolesti: reumatizam (reumatska groznica), reumatoidni artritis, giht i psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis (ankilozantni spondilitis), Reiterov sindrom;
• nereumatske bolesti mišićno-koštanog sistema: osteoartritis, miozitis, tendo-vaginitis, traume (domaće, sportske);
• neurološke bolesti (neuralgija, radikulitis, išijas, lumbago);
• bubrežne, jetrene kolike;
• prevencija arterijske tromboze;
• dismenoreja;
• vrućica;
• sindrom boli različite etiologije.

Trenutno je arsenal NSAIL prilično širok. Lijekovi ove grupe tradicionalno se dijele prema njihovoj hemijskoj strukturi, ali ova klasifikacija ne odražava svojstva različitih grupa NSAIL. Za njihovu ispravnu primjenu u kliničkoj praksi važno je poznavati razlike u mehanizmu djelovanja pojedinih NSAIL-a i shodno tome ih klasificirati prema ovom kriteriju.

Mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova

Posljednjih decenija postignut je značajan napredak u proučavanju mehanizma djelovanja NSAIL. Dakle, početkom 1970-ih. J.R. Wayne i grupa istraživača su pokazali da su analgetski, antipiretički i protuupalni efekti acetilsalicilne kiseline posljedica supresije sinteze PG. Također se pokazalo da je mehanizam djelovanja NSAID-a inhibicija ciklooksigenaze (COX), zbog čega je smanjena proizvodnja PG. Složeni skup reakcija koje čine upalni proces uključuje brojne biološki aktivne tvari koje su posrednici upale. Tu spadaju proteini i polipeptidi (kinini i kalikreini), leukocitni faktori (faktori hemotakse, interleukini, anti-kejloni, itd.), proteini sistema komplementa; biogeni amini (histamin i serotonin) i produkti metabolizma arahidonske kiseline - eikozanoidi (PG, prostaciklin, tromboksani) i leukotrieni.

NSAIL deluju depresivno na formiranje i ispoljavanje dejstva mnogih od navedenih faktora. Međutim, učinak lijekova na aktivnost proteina i biogenih amina uglavnom se pripisuje sekundarnim efektima. Prema modernim konceptima, ključni i najopštiji mehanizam protuupalnog djelovanja NSAID-a je inhibicija biosinteze PG iz arahidonske kiseline. Još 1970-ih. izražena je verzija o postojanju različitih tipova COX. Sinteza COX-1 je konstitutivna, odnosno enzim se konstantno eksprimira i funkcioniše u tkivima i organima i prvenstveno je uključen u regulaciju fizioloških procesa. Ekspresiju COX-2 (nivo njegove aktivnosti u fiziološkim uslovima je veoma nizak) induciraju citokini tokom oštećenja ili upale tkiva, a sinteza flogogenih PG je povezana sa njegovom aktivnošću.

Sposobnost NSAID-a da inhibiraju sintezu PG-ova uključenih u razvoj patološkog procesa određuje njihovo protuupalno, analgetsko i antipiretičko djelovanje. Neželjene nuspojave NSAIL-a, kao što su erozije i ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta, želučana krvarenja i bubrežna disfunkcija, također se razvijaju zbog inhibicije stvaranja eikozanoida - prostaciklina (PG I2), PG E2 i tromboksana A2. Dakle, ulcerogena aktivnost NSAID-a uzrokovana je kršenjem fizioloških funkcija PG E2 i prostaciklina u sluznici želuca. Oba hormona imaju zaštitnu, gastroprotektivnu funkciju: potiču proizvodnju sluzi, inhibiraju lučenje hlorovodonične kiseline i poboljšavaju ishranu tkiva šireći krvne sudove i poboljšavajući mikrocirkulaciju. Dakle, kada se uzimaju NSAIL, supresija sinteze PG dovodi do razvoja erozija sluznice i njenih ulceroznih lezija.

Trenutno je preporučljivo klasificirati NSAIL prema njihovoj inhibitornoj aktivnosti na izoforme COX ili po njihovom mehanizmu djelovanja. Prema brojnim studijama, većina NSAID-a podjednako inhibira COX-1 i COX-2. Prema selektivnosti djelovanja u odnosu na inhibiciju oba COX izoforma razlikuju se selektivni i neselektivni NSAIL. Neselektivni suzbijaju oba izoenzima u istoj mjeri, a selektivni - pretežno COX-2. Brojni autori primjećuju da su selektivni inhibitori COX-2 manje učinkoviti za bolove povezane s upalnim lezijama zglobova i kralježnice od neselektivnih NSAIL.

Inhibicija COX-2 se smatra jednim od mehanizama antiinflamatorne i analgetske aktivnosti NSAIL, a inhibicija COX-1 mehanizmom za razvoj neželjenih reakcija na lijek.

Očigledno je da neselektivni inhibitori COX, poput ketorolaka, imaju najveću analgetsku aktivnost. Selektivni inhibitori COX-2 pružaju analgeziju uporedivu sa onom koju izazivaju tradicionalni NSAIL, ali ih ne premašuju u analgetskom djelovanju. Omjer aktivnosti NSAID-a prema stupnju blokiranja COX-1/COX-2 omogućava nam da procijenimo njihovu potencijalnu toksičnost: što je niža ova vrijednost, to je lijek selektivniji za COX-2 i, shodno tome, manje toksičan . Na primjer, za nimesulid je 0,22; za meloksikam - 0,33; diklofenak - 2,2; piroksikam - 33; indometacin - 107. Istraživanja su pokazala da se nakon uzimanja 100 mg aceklofenaka aktivnost COX-2 u ljudskim neutrofilima blokira za više od 97%, a aktivnost COX-1 za 46%; kod uzimanja 75 mg diklofenaka ovaj odnos je bio 97 odnosno 82%.

Klasifikacija nesteroidnih protuupalnih lijekova

Klasifikacija NSAIL-a prema njihovom mehanizmu djelovanja je općenito prihvaćena.

• Selektivni inhibitori COX-1:
  • acetilsalicilna kiselina u malim dozama (0,1-0,2 g dnevno).
  • Neselektivni inhibitori COX-1 i COX-2:
• acetilsalicilna kiselina u visokim dozama (1,0-3,0 g dnevno ili više); fenilbutazon; ibuprofen; ketoprofen; naproksen; nifluminska kiselina; piroksikam; lornoxicam; diklofenak; aceklofenak; indometacin i niz drugih NSAIL.
  • Selektivni inhibitori COX-2:
• meloksikam; nimesulid.
  • Visoko selektivni inhibitori COX-2:
• celekoksib; etorikoksib.

Selektivni inhibitori COX-3 (?):
• acetaminophen; Metamizol natrijum.

Trenutno je u toku istraživanje selektivnosti NSAIL.

Farmakokinetika nesteroidnih protuupalnih lijekova

Važna karakteristika koja takođe utiče na farmakodinamiku lekova je farmakokinetika NSAIL.

Kada se uzimaju oralno, svi lijekovi iz ove grupe se dobro apsorbiraju (do 80-90% ili više) u gornjim crijevima, ali za pojedinačne lijekove brzina apsorpcije i vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi mogu značajno varirati.

Većina NSAIL su derivati ​​slabih organskih kiselina. Zbog svojih kiselih svojstava, ovi lijekovi (i/ili njihovi metaboliti) imaju visok afinitet prema proteinima – vezuju se za proteine ​​plazme za više od 90%. Visok afinitet prema proteinima plazme razlog je kompetitivnog istiskivanja lijekova iz drugih grupa iz njihove povezanosti s albuminom. Metabolizam NSAID-a odvija se uglavnom u jetri glukuronidacijom. Brojni lijekovi (diklofenak, aceklofenak, ibuprofen, piroksikam, celekoksib) su prethodno hidroksilirani uz učešće citokroma P-450 (uglavnom izoenzima CYP2C9). Metabolite i preostale količine lijeka u nepromijenjenom obliku izlučuju se bubrezi s urinom i, u manjoj mjeri, jetra sa žučom.

T½ lijeka u plazmi i na mjestu upale (na primjer, u zglobnoj šupljini) je također različit, posebno za diklofenak oni su 2-3 sata, odnosno 8 sati. Zbog toga trajanje protuupalnog efekta nije uvijek u korelaciji sa klirensom lijeka iz plazme.

Većina NSAIL, i selektivnih i neselektivnih, su vrlo aktivni, ali relativno sigurni lijekovi zbog svoje distribucije i metabolizma. Lako prodiru i akumuliraju se u upaljenom tkivu, ali se brzo uklanjaju iz centralnog odjeljka, uključujući krv, vaskularni zid, srce i bubrege, što smanjuje mogućnost razvoja neželjenih reakcija na lijekove (ADR).

Nuspojave pri korištenju nesteroidnih protuupalnih lijekova

Uprkos nesumnjivoj kliničkoj efikasnosti, upotreba NSAIL ima svoja ograničenja. To je zato što čak i kratkotrajna upotreba ovih lijekova u malim dozama može dovesti do razvoja neželjenih reakcija, koje se javljaju u otprilike 25% slučajeva, a kod 5% pacijenata mogu biti ozbiljno opasne po život. Rizik od nuspojava posebno je visok kod starijih i senilnih osoba, koji čine više od 60% korisnika NSAIL.

Značajan dio ovih pacijenata ima jednu, a češće i više pratećih bolesti (arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, angina pektoris i dr.), što značajno povećava rizik od komplikacija.

Sada je pokazano da se do 50% svih atipičnih farmakoloških odgovora – neefikasnosti lijeka ili neželjenih reakcija – može povezati s genetskim karakteristikama pacijenata, naime, s polimorfnim regijama gena za proteine ​​uključene u farmakokinetiku ili farmakodinamiku lijekova. , takozvani polimorfni markeri ili alelne varijante. Za NSAID, takav gen kandidat je CYP2C9, koji kodira glavni enzim za biotransformaciju NSAID-a u jetri. S tim u vezi, posljednjih godina se posebna pažnja skreće na problem bezbedne upotrebe NSAIL, dok je glavno negativno svojstvo svih lekova ove grupe visok rizik od razvoja neželjenih reakcija iz gastrointestinalnog trakta (tabela).

30-40% pacijenata koji primaju NSAIL ima dispeptične poremećaje, 10-20% ima erozije i čireve želuca i dvanaestopalačnog crijeva, a 2-5% ima krvarenje i perforaciju.

Unatoč identifikaciji novih kontraindikacija i rizika, tradicionalni NSAIL i selektivni inhibitori COX-2 ostaju glavni oslonci liječenja boli, upale i groznice. Prilikom procjene sigurnosti NSAR-a, treba imati na umu da su faktori rizika kao što su arterijska hipertenzija, dislipidemija, dijabetes melitus, pušenje i prekomjerna težina opasniji u smislu razvoja komplikacija od upotrebe lijekova.

Nimesulid: sigurnost upotrebe

Jedan od najčešće korišćenih lekova iz grupe NSAIL je nimesulid.

Nimesulid (Nise®) je selektivni inhibitor COX-2, koji određuje aktivno protuupalno i analgetsko djelovanje lijeka i istovremeno njegovu visoku sigurnost.

Budući da lijek samo malo inhibira aktivnost COX-1 i ima mali utjecaj na stvaranje PG u fiziološkim uvjetima, rizik od nuspojava je smanjen. Za razliku od većine COX-2 selektivnih agenasa, nimesulid ima snažan antipiretički učinak. Zapaženi su i antihistaminski, antibradikininski i hondroprotektivni efekti nimesulida.

Lijek se potpuno i prilično brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi postiže se 1,5-2,5 sata nakon primjene. Podložno učinku prvog prolaska kroz jetru. Vezivanje za proteine ​​plazme je 95-99%. Dobro prodire u kiselu sredinu mesta upale (koncentracija je 40% koncentracije u plazmi), sinovijalnu tečnost (43%). Lako prodire kroz histohematske barijere. Nimesulid se aktivno metabolizira u jetri, glavni metabolit - 4-hidroksinimesulid (25% uzete doze) - ima sličnu farmakološku aktivnost, izlučuje se bubrezima (65%) i jetrom žuči (35%). T½ je 1,5-5 sati.

Indikacije za upotrebu nimesulida su: reumatoidni artritis, artritis sa reumatizmom i egzacerbacijom gihta, psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis, osteohondroza sa radikularnim sindromom, radikulitis, neuritis išijadičnog živca, neuritis išijadičnog živca, teutraogenitalna upala lumbalnog zgloba, teutraogenitalni artritis tkiva i mišićno-koštanog sistema (oštećenja i rupture ligamenata, modrice).

Table. Nuspojave uočene prilikom uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova

Organ ili sistem organa	Nuspojave	Učestalost pojavljivanja, %
Gastrointestinalni trakt	Mučnina, povraćanje, dijareja, zatvor; erozije i peptički ulkusi želuca i duodenuma; ezofagitis; strikture	10–50
	Gastrointestinalno krvarenje; erozije tankog crijeva	1–5
Jetra	Toksično oštećenje jetre, hepatitis, zatajenje jetre	1–5
Kardiovaskularni sistem	Povišen krvni pritisak, zadržavanje tečnosti i povećan volumen cirkulišuće ​​krvi	1–5
Bubrezi	Nefropatija, poremećena glomerularna filtracija i tubularna funkcija, zadržavanje tečnosti u organizmu, edem, smanjeno izlučivanje natrijuma pod uticajem diuretika, intersticijski nefritis	1–5
Krv	anemija; inhibicija hematopoeze u koštanoj srži - leukopenija i agranulocitoza; poremećaj agregacije trombocita	<1
Respiratornog sistema	Pogoršanje bronhijalne astme kod pacijenata sa rinitisom, nazalnim polipima i urtikarijom (Vidal sindrom)	<1
centralnog nervnog sistema	Glavobolja, konfuzija, halucinacije, depresija, tremor, tinitus, vrtoglavica, toksična ambliopija	1–5
	Aseptični meningitis	0,01
Imuni sistem	Preosjetljivost: urtikarija, kožni osip, svrab, pneumonitis	<1
Ostali organi	Ototoksičnost, stomatitis, vaskulitis, neplodnost, oštećenje hrskavice	<1

Nimesulid je efikasan za osteohondrozu, osteoartrozu, sindrom bola različitog porijekla, uključujući bol u postoperativnom periodu, ozljede, artralgiju, mijalgiju, algodimenoreju, zubobolju i glavobolju; groznica različitog porijekla, uključujući infektivne i upalne bolesti.

Nimesulid se propisuje oralno za odrasle u dozi od 0,1 g 2 puta dnevno, maksimalna dnevna doza je 0,2 g. Za vanjsku upotrebu, lijek se proizvodi u obliku gela, nanosi se u tankom sloju, 3-4 puta dan.

Od nuspojava, nimesulid može uzrokovati dispeptične poremećaje, rijetko - erozivne i ulcerativne lezije gastrointestinalne sluznice, povećanu aktivnost jetrenih transaminaza, glavobolju, vrtoglavicu, trombocitopeniju, leukopeniju, alergijske reakcije. Analiza rizika od razvoja gastrointestinalnog krvarenja pri uzimanju NSAIL u velikoj kliničkoj i epidemiološkoj studiji pokazala je da je od 2813 (kontrolna grupa je uključivala 7193 bolesnika) epizoda ove komplikacije, nimesulid jedna od najsigurnijih. Relativni rizik od krvarenja za nimesulid bio je 3,2, diklofenak - 3,7, meloksikam - 5,7, rofekoksib - 7,2. Nimesulid je aktivno proučavan u Rusiji. Pregled ruskih kliničkih studija koje su utvrdile komparativnu efikasnost i sigurnost ovog lijeka za period od 1995. do 2009. godine uključio je 21 studiju (1590 pacijenata) u kojima je nimesulid propisivan u dozi od 200 do 400 mg/dan u periodu od 7 dana do 12 mjeseci.

Lijek je pokazao pouzdano značajnu sigurnost: nisu identificirane opasne gastrointestinalne komplikacije kao što su krvarenje ili perforacija čira. Ulkusi želuca i dvanaestopalačnog creva otkriveni su kod 13,3% pregledanih pacijenata, što je približno 1/3 manje nego kod upotrebe klasičnih neselektivnih NSAIL.

Važno pitanje u sigurnoj upotrebi nimesulida je procjena njegovog učinka na funkciju jetre. U prosjeku, ozbiljne hepatotoksične komplikacije, koje se manifestuju klinički izraženim holestatskim i citolitičkim sindromima ili akutnim zatajenjem jetre, javljaju se tijekom redovne primjene NSAIL kod otprilike 1 od 10 hiljada pacijenata. U proteklih 5 godina, rasprava o problemu hepatotoksičnosti nimesulida bila je pod posebnom kontrolom, posebno od strane evropskih regulatornih tijela. Trenutno je donesena kompromisna odluka da se u Europskoj uniji preporuči primjena nimesulida na recept u prosjeku do 15 dana i u dozi ne većoj od 200 mg/dan; određena je daljnja upotreba lijeka. od strane lekara pojedinačno. Sve u svemu, konačno mišljenje EMEA (Evropske agencije za lijekove) o nimezulidu naglašava pozitivan sigurnosni profil nimezulida. Obećavajući je razvoj i održavanje sistema farmakovigilance u našoj zemlji za pouzdanu procjenu svih ozbiljnih nuspojava povezanih s primjenom NSAIL, uključujući i učinak nimesulida na funkcionalno stanje jetre. Trenutno, analiza dostupnih literaturnih podataka o Ruskoj Federaciji pokazuje da se hepatotoksičnost nimesulida ne razlikuje od drugih predstavnika klase NSAID. Istovremeno, nimesulid ima pozitivan farmakoekonomski profil, što ga čini dostupnim svim pacijentima kojima je potrebna.

Zaključak

Stoga, racionalnu farmakoterapiju bolesnika s komorbidnom patologijom, oboljelih od gastrointestinalnih bolesti i patologije mišićno-koštanog sustava, simptomatsku terapiju boli i upalnog sindroma treba provoditi uzimajući u obzir personalizirani pristup pacijentu i racionalan izbor lijekova.

To se najjasnije manifestuje kod uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova, glukokortikosteroida, benzodiazepina, antibiotika (ciprofloksacin, tetraciklin, metronidazol, nitrofurantoin), lijekova protiv tuberkuloze (izoniazid), teofilina, digoksina, kinidina, varfarina, i fendi sulfata, i dr. klase NSAIL, uzimajući u obzir njihove glavne farmakokinetičke, farmakodinamičke osobine, kliničku učinkovitost i sigurnost, pomažu u poboljšanju prognoze bolesti, kvaliteti života pacijenta i povećanju privrženosti pacijenta terapiji.

Jedan od najproučavanijih lijekova iz klase NSAID, koji ima pozitivan farmakoekonomski profil s prilično visokim stupnjem djelotvornosti i sigurnosti, je nimesulid (Nise®). Da bi se povećala efikasnost liječenja, preporučuje se primjena NSAIL u najnižim efikasnim dozama i, ako je moguće, najkraćim kursom. Primena lekova zasnovanih na principima medicine zasnovane na dokazima, sveobuhvatna procena interakcija lekova, kao i sveobuhvatna procena faktora rizika za neželjena dejstva, osnova su za povećanje efikasnosti i bezbednosti kompleksne farmakoterapije primenom NSAIL.

Spisak korišćene literature

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. i sl. Upotreba nesteroidnih protuupalnih lijekova. M.: IMA-Press, 2009. 167 str.
2. Ignatov Yu.D., Kukes V.G., Mazurov V.I. Klinička farmakologija nesteroidnih protuupalnih lijekova. M.: GEOTAR-Media, 2010. 262 str.
3. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. Ponovna procjena njegovih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih svojstava i terapijske upotrebe u liječenju boli // Lijekovi. 1997. Vol. 53. br. 1. str. 139-188.
4. Konstan M.W., Byard P.J., Hoppel C.L. et al. Učinak visokih doza ibuprofena u bolesnika s cističnom fibrozom // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. br. 13. P. 848-854.
5. Nasonov E.L. Izgledi za primjenu novog nesteroidnog protuupalnog lijeka nimesulida // Klinička farmakologija i terapija. 1999. br. 8 (1). str. 65-69.
6. Laurence D.R., Bennett P.N.. Clinical Pharmacology. 7th ed. Edinburg: Churcill Livingstone, 1992.
7. Noble S., Balfour J.A. Meloksikam // Drugs. 1996. Vol. 51. br. 3. str. 424-430.
8. Folomeeva O.M., Erdes Sh. Socijalni aspekti reumatskih bolesti u Rusiji. Savremene metode dijagnostike i liječenja reumatskih bolesti. M., 2006. str. 14-20.
9. Espinosa L., Lipani J., Poljska M. et al. Perforacije, čirevi i krvarenja u velikom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju namubetona u usporedbi s diklofenakom, ibuprofenom, naproksenom i piroksikamom // Rev. Esp. Reumatol. 1993. br. 20 (Suppl. I). P. 324.
10. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Rizik od zatajenja bubrega povezan s upotrebom acetaminofena, aspirina i nesteroidnih protuupalnih lijekova // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. br. 25. P. 1675-1679.
11. Nasonov E.L.. Specifični inhibitori ciklooksigenaze 2 i upala: izgledi za korištenje lijeka Celebrex // Ruska reumatologija. 1999. br. 4. str. 2-13.
12. Insel P.A. Analgetsko-antipiretički i antiinflamatorni agensi i lijekovi koji se koriste u liječenju gihta // Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 9. izdanje, New York: McGraw-Hill, 1996. P. 617-657.
13. Brooks P.M., Day R.O. Nesteroidni protuupalni lijekovi - razlike i sličnosti // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 324. br. 24. P. 1716-1725.
14. Guslandi M. Gastrična toksičnost antitrombocitne terapije niskim dozama aspirina // Lijekovi. 1997. Vol. 53. br. 1. str. 1-5.
15. Champion G.D., Feng P.H., Azuma T. et al. Gastrointestinalno oštećenje izazvano NSAID Epidemiologija, rizik i prevencija, s procjenom uloge misoprostola. Azijsko-pacifička perspektiva i konsenzus // Drugs. 1997. Vol. 53. br. 1. str. 6-19.

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA NESTEROIDNIH PROTUUPALNIH LIJEKOVA

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su velika i kemijski raznolika grupa lijekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi. Istorijski gledano, ovo je najstarija grupa protuupalnih (antiflogističkih) lijekova. Njegovo proučavanje počelo je u prvoj polovini prošlog veka. Godine 1827. iz kore vrbe izolovan je glikozid salicin, čije je antipiretičko dejstvo bilo poznato od davnina. Iz nje je 1838. godine dobijena salicilna kiselina, a 1860. godine izvršena je potpuna sinteza ove kiseline i njene natrijumove soli. 1869. sintetizirana je acetilsalicilna kiselina. Trenutno postoji veliki arsenal NSAID-a (više od 25 vrsta), au praktičnoj medicini koriste se za liječenje više od 1000 lijekova stvorenih na njihovoj osnovi. Velika “popularnost” NSAIL-a objašnjava se činjenicom da imaju protuupalno, analgetsko i antipiretičko djelovanje i donose olakšanje pacijentima s odgovarajućim simptomima (upala, bol, groznica), koji se uočavaju kod mnogih bolesti. Značajka modernih NSAID-a je raznolikost oblika doziranja, uključujući one za lokalnu primjenu u obliku masti, gelova, sprejeva, kao i supozitorija i preparata za parenteralnu primjenu. Većina lijekova iz grupe NSAID spada, prema modernoj terminologiji, u „kiselinske“ protuupalne lijekove, nazvani tako jer su derivati ​​organskih kiselina i sami su slabe kiseline sa pH 4,0. Neki autori pridaju veliki značaj naznačenoj pH vrednosti, smatrajući da to doprinosi akumulaciji ovih jedinjenja na mestu upale.

U proteklih 30 godina broj NSAID-a se značajno povećao i trenutno ova grupa uključuje veliki broj lijekova koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, karakteristikama djelovanja i primjeni.

^ KLASIFIKACIJA NSAIL (po hemijskoj strukturi i aktivnosti).

I grupa - NSAIL s izraženim protuupalnim djelovanjem .

Salicilate	a) acetilirani: Acetilsalicilna kiselina (ASA) - (aspirin); Lizin monoacetilsalicilat (aspizol, laspal); b) neacetilirani: Natrijum salicilat; - holin salicilat (sahol); - salicilamid; - dolobid (diflunisal); - disalcid; - trilizat.
Pyrazolidines	- azapropazon (Raimox); - klofezon; - fenilbutazon (butadion); Oxyphenylbutazone.
^ Derivati ​​indoloctene kiseline	- indometacin (metindol); - sulindak (klinoril); Etodalak (lodin);
Derivati ​​feniloctene kiseline	- diklofenak natrijum (ortofen, voltaren); Diklofenak kalijum (Voltaren - Rapid); Fentiazac (donorest); - lonasalac kalcijum (iriten).
Oxycams	- piroksikam (roxicam); - tenoksikam (tenoktin); Meloksikam (movalis); - lornoksikam (ksefokam).
Alkanoni	- nabumeton (refiks).
^ Derivati ​​propionske kiseline	- ibuprofen (brufen, nurofen, solpaflex); Naproksen (naprosyn); - natrijumova so naproksena (apranaks); - ketoprofen (knavon, profenid, oruvel); Flurbiprofen (flugalin); - fenoprofen (fenopron); Fenbufen (Lederlene); - tiaprofensku kiselinu (surgam).

Grupa II - NSAIL sa slabim protuupalnim djelovanjem.

^ Derivati ​​antranilne kiseline (fenamati)	- mefenaminska kiselina (pomstal); Meklofenamska kiselina (Meclomet); Nifluminska kiselina (donalgin, nifluril); Morniflumat (nifluril); Tolfenaminska kiselina (klotam).
Pyrazolones	- metamizol (analgin); - aminofenazon (amidopirin); Propifenazon.
^ Derivati ​​para-aminofenola	- fenacetin; Paracetamol.
Derivati ​​heteroarioctene kiseline	- ketorolac; Tolmetin (tolektin).
Drugačije	- prokvazon (biarizon); - benzidamin (tantum); Nimesulid (mesulid); - Celebrex (celekoksib).

^ KLASIFIKACIJA NSAIL

(po trajanju akcije)

1. Kratkog djelovanja (T1/2 = 2-8 sati):

Ibuprofen; - ketoprofen; - indometacin; - fenoprofen;

Voltaren; - fenamati. - tolmetin;

2. Prosječno trajanje djelovanja (T1/2 = 10-20 sati):

Naproxen; - sulindac; - diflunisal.

3. Dugotrajno djelovanje (T1/2 = 24 sata ili više):

Oxycams; - fenilbutazon.
^ Klasifikacija prema stepenu selektivnosti

COX-1 selektivan male doze acetilsalicilne kiseline

COX-2 neselektivni većina NSAIL

COX-2 selektivan koksibi (rofekoksib, celekoksib, valdekoksib, etorikoksib, lumirakoksib), nimesulid, meloksikam, etodolak

COX-3 selektivan paracetamol
^ FARMAKODINAMIKA NSAIL

Sa kliničke tačke gledišta, svi NSAIL imaju niz zajedničkih karakteristika:

1. Nespecifično antiinflamatorno dejstvo, tj. inhibitorni učinak na bilo koji upalni proces, bez obzira na njegove etiološke i nozološke karakteristike.

2. Kombinacija protuupalnih, analgetskih i antipiretičkih učinaka.

3. Relativno dobro se podnosi, što je očigledno zbog brzog eliminacije iz organizma.

4. Inhibicijski efekat na agregaciju trombocita.

5. Vezivanje za serumski albumin, a postoji konkurencija između različitih lijekova za mjesta vezivanja. Ovo je značajno jer se, s jedne strane, nevezani lijekovi brzo eliminiraju iz organizma i nemaju dodatnog efekta, a s druge strane, lijekovi oslobođeni albumina mogu stvoriti neuobičajeno visoku koncentraciju i uzrokovati nuspojave.

Glavni ključni mehanizmi su univerzalni za većinu lijekova, iako njihove različite kemijske strukture ukazuju na dominantan učinak na određene specifične procese. Osim toga, većina dolje navedenih mehanizama je višekomponentna, tj. unutar svakog od njih, isti tip djelovanja različitih grupa lijekova može se ostvariti na različite načine.

^ U djelovanju NSAID-a razlikuju se sljedeće ključne veze:

1. Prevencija oštećenja staničnih struktura, smanjenje propusnosti kapilara, što najjasnije ograničava eksudativne manifestacije upalnog procesa (inhibicija peroksidacije lipida, stabilizacija lizosomskih membrana, sprečavanje oslobađanja lizosomalnih hidrolaza u citoplazmu i vanćelijski prostor sposoban da uništi proteoglikane, kolagen, hrskavično tkivo).

2. Smanjen intenzitet biološke oksidacije, fosforilacije i glikolize, što dovodi do inhibicije proizvodnje makroerga neophodnih za biosintezu supstanci, transport tečnih i metalnih jona kroz ćelijsku membranu i za mnoge druge procese koji igraju važnu ulogu u patogeneza upale (smanjena opskrba energijom upalne reakcije). Osim toga, djelovanjem na tkivno disanje i glikolizu mijenja se plastični metabolizam, jer intermedijarni proizvodi oksidacije i glikolitičke transformacije supstrata služe kao građevinski materijali za različite sintetičke reakcije (na primjer, biosinteza kinina, mukopolisaharida, imunoglobulina).

3. Inhibicija sinteze ili inaktivacija inflamatornih medijatora (histamin, serotonin, bradikinin, limfokini, prostaglandini, faktori komplementa i drugi nespecifični endogeni štetni faktori).

4. Modifikacija inflamatornog supstrata, tj. neke promene u molekularnoj konfiguraciji komponenti tkiva, sprečavajući ih da reaguju sa štetnim faktorima.

5. Citostatski efekat, koji dovodi do inhibicije proliferativne faze upale i smanjenja post-inflamatorne faze sklerotskog procesa.

6. Inhibicija proizvodnje reumatoidnog faktora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

7. Poremećaj u provođenju impulsa bola u kičmenoj moždini (metamizol).

8. Inhibicijski učinak na hemokoagulaciju (prvenstveno na inhibiciju agregacije trombocita) pokazuje se kao dodatni, sekundarni faktor protuupalnog djelovanja: smanjenje intenziteta koagulacije u kapilarima upaljenih područja sprječava poremećaj mikrocirkulacije.
^ MEHANIZMI DJELOVANJA NSAIL-a

Bez sumnje, najvažniji mehanizam djelovanja NSAID-a je sposobnost inhibicije COX, enzima koji katalizuje pretvaranje slobodnih polinezasićenih masnih kiselina (na primjer, arahidonske kiseline) u prostaglandine (PG), kao i druge eikozanoide - tromboksane (TrA2). ) i prostaciklin (PG-I2) (slika 1). Dokazano je da prostaglandini imaju različite biološke aktivnosti:

a) jesu medijatori upalnog odgovora: akumuliraju se na mjestu upale i uzrokuju lokalnu vazodilataciju, edem, eksudaciju, migraciju leukocita i druge efekte (uglavnom PG-E2 i PG-I2);

b) senzibiliziraju receptore na medijatore bola (histamin, bradikinin) i mehaničke učinke, snižavanje praga osjetljivosti;

V) povećavaju osjetljivost hipotalamskih termoregulacijskih centara na djelovanje endogenih pirogena (interleukin-1 itd.) nastalih u tijelu pod utjecajem mikroba, virusa, toksina (uglavnom PG-E2);

G) igraju važnu fiziološku ulogu u zaštiti sluzokože gastrointestinalnog trakta(pojačano lučenje sluzi i lužine; očuvanje integriteta endotelnih ćelija unutar mikrožila sluznice, pomaže u održavanju protoka krvi u sluznici; očuvanje integriteta granulocita i na taj način održavanje strukturnog integriteta sluznice);

d) utiču na funkciju bubrega: izazivaju vazodilataciju, održavaju bubrežni protok krvi i brzinu glomerularne filtracije, povećavaju oslobađanje renina, izlučivanje natrijuma i vode i učestvuju u homeostazi kalija.

Poslednjih godina ustanovljeno je da postoje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze koje inhibiraju NSAIL. Prvi izoenzim - COX-1 - kontrolira proizvodnju PG, koji reguliraju integritet sluznice gastrointestinalnog trakta, funkciju trombocita i bubrežni protok krvi, a drugi izoenzim - COX-2 - uključen je u sintezu PG tokom upale. Štaviše, COX-2 je odsutan u normalnim uslovima, ali nastaje pod uticajem određenih faktora tkiva koji iniciraju upalni odgovor (citokini i drugi). S tim u vezi, pretpostavlja se da je protuupalni učinak NSAIL-a posljedica inhibicije COX-2, a njihove neželjene reakcije zbog inhibicije COX-1. Odnos aktivnosti NSAIL-a u smislu blokiranja COX-1/COX-2 omogućava nam da procenimo njihovu potencijalnu toksičnost. Što je ova vrijednost niža, lijek je selektivniji za COX-2 i stoga je manje toksičan. Na primjer, za meloksikam je 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.

Najnoviji podaci pokazuju da NSAID ne samo da inhibiraju metabolizam ciklooksigenaze, već i aktivno utječu na sintezu PG, povezanu s mobilizacijom Ca u glatkim mišićima. Dakle, butadion inhibira transformaciju cikličkih endoperoksida u prostaglandine E2 i F2, a fenamati mogu blokirati i prijem ovih supstanci u tkivima.

Važnu ulogu u antiinflamatornom dejstvu NSAID-a igra njihov efekat na metabolizam i bioefekte kinina. U terapijskim dozama, indometacin, ortofen, naproksen, ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (ASA) smanjuju stvaranje bradikinina za 70-80%. Ovaj efekat se zasniva na sposobnosti NSAIL da obezbede nespecifičnu inhibiciju interakcije kalikreina sa kininogenom visoke molekularne težine. NSAID izazivaju hemijsku modifikaciju komponenti kininogeneze, usled čega se, usled steričnih smetnji, narušava komplementarna interakcija proteinskih molekula i ne dolazi do efikasne hidrolize kininogena visoke molekularne težine kalikreinom. Smanjenje stvaranja bradikinina dovodi do inhibicije aktivacije α-fosforilaze, što dovodi do smanjenja sinteze arahidonske kiseline i, kao posljedice, do ispoljavanja efekata njenih metaboličkih produkata prikazanih na Sl. 1.

Jednako je važna i sposobnost NSAID-a da blokiraju interakciju bradikinina sa tkivnim receptorima, što dovodi do obnavljanja poremećene mikrocirkulacije, smanjenja kapilarnog preopterećenja, smanjenja prinosa tečnog dijela plazme, njenih proteina, pro- inflamatornih faktora i formiranih elemenata, što indirektno utiče na razvoj ostalih faza upalnog procesa. S obzirom da kalikrein-kinin sistem igra najvažniju ulogu u nastanku akutnih upalnih reakcija, najveća efikasnost NSAIL-a uočena je u ranim fazama upale u prisustvu izražene eksudativne komponente.

Od posebnog značaja u mehanizmu antiinflamatornog delovanja NSAIL-a su inhibicija oslobađanja histamina i serotonina, blokada reakcija tkiva na ove biogene amine, koji imaju značajnu ulogu u zapaljenskom procesu. Intramolekularna udaljenost između reakcionih centara u molekulu antiflogistika (spojevi kao što je butadion) približava se onoj u molekulu medijatora upale (histamin, serotonin). Ovo daje razlog za pretpostavku o mogućnosti kompetitivne interakcije navedenih NSAIL sa receptorima ili enzimskim sistemima uključenim u procese sinteze, oslobađanja i transformacije ovih supstanci.

Kao što je gore spomenuto, NSAID-i imaju efekat stabilizacije membrane. Vezivanjem za G-protein u ćelijskoj membrani, antiflogistika utiče na prenos membranskih signala kroz nju, potiskuje transport anjona i utiče na biološke procese zavisne od opšte pokretljivosti membranskih lipida. Oni ostvaruju svoj membranski stabilizirajući učinak povećanjem mikroviskoznosti membrana. Prodirući kroz citoplazmatsku membranu u ćeliju, NSAIL utiču i na funkcionalno stanje membrana ćelijskih struktura, posebno lizosoma, i sprečavaju proinflamatorni efekat hidrolaza. Dobijeni su podaci o kvantitativnim i kvalitativnim karakteristikama afiniteta pojedinih lijekova za proteinske i lipidne komponente bioloških membrana, čime se može objasniti njihov membranski učinak.

Jedan od mehanizama oštećenja staničnih membrana je oksidacija slobodnih radikala. Slobodni radikali koji nastaju tokom lipidne peroksidacije igraju važnu ulogu u razvoju upale. Stoga se inhibicija peroksidacije u membranama NSAID-ima može smatrati manifestacijom njihovog protuupalnog djelovanja. Mora se uzeti u obzir da su jedan od glavnih izvora stvaranja slobodnih radikala metaboličke reakcije arahidonske kiseline. Pojedinačni metaboliti njegove kaskade uzrokuju nakupljanje polimorfonuklearnih neutrofila i makrofaga na mjestu upale, čija je aktivacija također praćena stvaranjem slobodnih radikala. NSAIL, djelujući kao čistači ovih spojeva, nude mogućnost novog pristupa prevenciji i liječenju oštećenja tkiva uzrokovanih slobodnim radikalima.

Poslednjih godina, istraživanja o uticaju NSAIL na ćelijske mehanizme inflamatornog odgovora dobila su značajan razvoj. NSAID smanjuju migraciju stanica na mjesto upale i smanjuju njihovu flogogenu aktivnost, a učinak na polimorfonuklearne neutrofile korelira sa inhibicijom lipoksigenaznog puta oksidacije arahidonske kiseline. Ovaj alternativni put za konverziju arahidonske kiseline dovodi do stvaranja leukotriena (LT) (slika 1), koji ispunjavaju sve kriterijume za upalne medijatore. Benoksaprofen ima sposobnost da utiče na 5-LOG i blokira sintezu LT.

Učinak NSAID-a na ćelijske elemente kasne faze upale - mononuklearne ćelije - manje je proučavan. Neki NSAID smanjuju migraciju monocita, koji proizvode slobodne radikale i uzrokuju uništavanje tkiva. Iako je značajna uloga ćelijskih elemenata u razvoju upalnog odgovora i terapijskom djelovanju protuupalnih lijekova nesumnjiva, mehanizam djelovanja NSAIL-a na migraciju i funkciju ovih stanica čeka pojašnjenje.

Postoji pretpostavka o oslobađanju prirodnih antiinflamatornih supstanci od strane NSAID-a iz kompleksa sa proteinima plazme, što proizilazi iz sposobnosti ovih lekova da istisnu lizin iz njegove veze sa albuminom.

Upalni proces u gotovo svim slučajevima prati reumatsku patologiju, značajno smanjujući kvalitetu života pacijenta. Zato je jedno od vodećih područja liječenja bolesti zglobova protuupalno liječenje. Ovakav učinak ima nekoliko grupa lijekova: nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), glukokortikoidi za sistemsku i lokalnu primjenu, a dijelom, samo kao dio kompleksnog liječenja, hondroprotektori.

U ovom članku ćemo se osvrnuti na grupu lijekova koja je prva navedena - NSAIL.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

Ovo je grupa lijekova čija su dejstva protuupalna, antipiretička i analgetska. Ozbiljnost svakog od njih varira od lijeka do lijeka. Ovi lijekovi se nazivaju nesteroidni jer se po strukturi razlikuju od hormonskih lijekova, glukokortikoida. Potonji također imaju snažno protuupalno djelovanje, ali u isto vrijeme imaju negativna svojstva steroidnih hormona.

Mehanizam djelovanja NSAIL-a

Mehanizam djelovanja NSAID-a je njihova neselektivna ili selektivna inhibicija (inhibicija) različitih enzima COX - ciklooksigenaze. COX se nalazi u mnogim tkivima našeg organizma i odgovoran je za proizvodnju raznih biološki aktivnih supstanci: prostaglandina, prostaciklina, tromboksana i drugih. Prostaglandini su pak posrednici upale, a što ih je više, to je upalni proces izraženiji. NSAIL, inhibirajući COX, smanjuju nivo prostaglandina u tkivima, a upalni proces se povlači.

Režim prepisivanja NSAID

Neki NSAIL-ovi imaju niz prilično ozbiljnih nuspojava, dok drugi lijekovi iz ove grupe nisu okarakterisani kao takvi. To je zbog posebnosti mehanizma djelovanja: utjecaja lijekova na različite vrste ciklooksigenaze - COX-1, COX-2 i COX-3.

Kod zdrave osobe COX-1 se nalazi u gotovo svim organima i tkivima, posebno u probavnom traktu i bubrezima, gdje obavlja svoje najvažnije funkcije. Na primjer, prostaglandini sintetizirani COX aktivno su uključeni u održavanje integriteta želučane i crijevne sluznice, održavanje adekvatnog protoka krvi u njoj, smanjenje lučenja hlorovodonične kiseline, povećanje pH, lučenje fosfolipida i sluzi, stimuliranje proliferacije (reprodukcije) stanica. . Lijekovi koji inhibiraju COX-1 uzrokuju smanjenje nivoa prostaglandina ne samo na mjestu upale, već u cijelom tijelu, što može dovesti do negativnih posljedica, o kojima će biti riječi u nastavku.

COX-2, u pravilu, nema u zdravim tkivima ili se nalazi, ali u neznatnim količinama. Njegov nivo se povećava direktno tokom upale i na samom izvoru. Lijekovi koji selektivno inhibiraju COX-2, iako se često uzimaju sistemski, djeluju specifično na leziju, smanjujući upalni proces u njoj.

COX-3 je također uključen u razvoj bola i groznice, ali nema nikakve veze sa upalom. Neki NSAID-i djeluju specifično na ovu vrstu enzima i imaju mali učinak na COX-1 i 2. Neki autori, međutim, smatraju da COX-3, kao nezavisna izoforma enzima, ne postoji, već je varijanta COX-a. 1: ova pitanja zahtijevaju dodatno istraživanje.

Klasifikacija NSAIL

Postoji hemijska klasifikacija nesteroidnih antiinflamatornih lekova na osnovu strukturnih karakteristika molekula aktivne supstance. Međutim, biohemijski i farmakološki pojmovi vjerovatno su malo zanimljivi za širok krug čitatelja, pa vam nudimo drugu klasifikaciju, koja se temelji na selektivnosti inhibicije COX. Prema tome, svi NSAIL se dijele na:
1. Neselektivni (utiču na sve vrste COX, ali uglavnom COX-1):

• Indometacin;
• Ketoprofen;
• Piroksikam;
• Aspirin;
• Diklofenak;
• Acyclofenac;
• Naproxen;
• Ibuprofen.

2. Neselektivni, podjednako utiču na COX-1 i COX-2:

• Lornoxicam.

3. Selektivno (inhibiraju COX-2):

• Meloksikam;
• nimesulid;
• Etodolac;
• Rofecoxib;
• Celecoxib.

Neki od gore navedenih lijekova praktički nemaju protuupalno djelovanje, već imaju analgetsko (ketorolak) ili antipiretičko djelovanje (aspirin, ibuprofen), pa o ovim lijekovima nećemo govoriti u ovom članku. Razgovarajmo o onim NSAIL-ima čije je protuupalno djelovanje najizraženije.

Ukratko o farmakokinetici

Nesteroidni protuupalni lijekovi se koriste oralno ili intramuskularno.
Kada se uzimaju oralno, dobro se apsorbuju u digestivnom traktu, njihova bioraspoloživost je oko 70-100%. Bolje se apsorbiraju u kiseloj sredini, a pomak želučanog pH na alkalnu stranu usporava apsorpciju. Maksimalna koncentracija aktivne tvari u krvi određuje se 1-2 sata nakon uzimanja lijeka.

Kada se primjenjuje intramuskularno, lijek se veže na proteine ​​krvi za 90-99%, formirajući funkcionalno aktivne komplekse.

Dobro prodiru u organe i tkiva, posebno u izvor upale i sinovijalnu tečnost (nalazi se u zglobnoj šupljini). NSAIL se izlučuju iz organizma urinom. Poluvrijeme eliminacije uvelike varira ovisno o lijeku.

Kontraindikacije za upotrebu NSAIL

Nepoželjno je koristiti lijekove iz ove grupe u sljedećim stanjima:

• individualna preosjetljivost na komponente;
• , kao i druge ulcerativne lezije probavnog trakta;
• leuko- i trombopenija;
• teški i;
• trudnoća.

Glavni neželjeni efekti NSAIL

Ovo su:

• ulcerogeni učinak (sposobnost lijekova ove skupine da izazovu razvoj gastrointestinalnog trakta);
• dispeptički poremećaji (nelagodnost u stomaku, itd.);
• bronhospazam;
• toksični učinci na bubrege (poremećena funkcija bubrega, povišen krvni tlak, nefropatija);
• toksični učinci na jetru (povećana aktivnost jetrenih transaminaza u krvi);
• toksični učinci na krv (smanjenje broja formiranih elemenata do aplastične anemije, manifestira se);
• produženje trudnoće;
• (kožni osip, anafilaksija).

Broj prijavljenih nuspojava NSAIL lijekova za 2011-2013

Karakteristike terapije NSAIL

Budući da lijekovi iz ove grupe, u većoj ili manjoj mjeri, štetno djeluju na želučanu sluznicu, većina ih se mora uzimati nakon jela, uz dovoljnu količinu vode, a po mogućnosti uz paralelnu primjenu lijekova za održavanje gastrointestinalnog trakta. Tu ulogu u pravilu imaju inhibitori protonske pumpe: Omeprazol, Rabeprazol i drugi.

Liječenje NSAIL treba provoditi u minimalno dozvoljenom vremenu iu minimalnim efektivnim dozama.

Osobama sa oštećenom funkcijom bubrega, kao i starijim pacijentima, obično se propisuje doza niža od prosječne terapijske doze, jer su procesi kod ovih kategorija pacijenata usporeni: aktivna tvar djeluje i eliminira se tokom dužeg perioda. .
Razmotrimo detaljnije pojedinačne lijekove iz grupe NSAID.

Indometacin (Indometacin, Methindol)

Oblik oslobađanja: tablete, kapsule.

Ima izraženo protuupalno, analgetsko i antipiretičko djelovanje. Inhibira agregaciju (sljepljivanje) trombocita. Maksimalna koncentracija u krvi se određuje 2 sata nakon primjene, poluvrijeme je 4-11 sati.

Propisuje se, u pravilu, 25-50 mg oralno 2-3 puta dnevno.

Gore navedene nuspojave su dosta izražene kod ovog lijeka, tako da se trenutno koristi relativno rijetko, ustupajući mjesto drugim lijekovima koji su u tom pogledu sigurniji.

Diklofenak (Almiral, Voltaren, Diklak, Dikloberl, Naklofen, Olfen i drugi)

Oblik oslobađanja: tablete, kapsule, otopina za injekcije, supozitorije, gel.

Ima izraženo protuupalno, analgetsko i antipiretičko djelovanje. Brzo i potpuno se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija aktivne tvari u krvi postiže se nakon 20-60 minuta. Gotovo 100% se apsorbira iz proteina krvi i transportuje kroz tijelo. Maksimalna koncentracija lijeka u sinovijalnoj tekućini određuje se nakon 3-4 sata, njegovo poluvrijeme iz nje je 3-6 sati, iz krvne plazme - 1-2 sata. Izlučuje se urinom, žuči i izmetom.

U pravilu, preporučena doza diklofenaka za odrasle je 50-75 mg 2-3 puta dnevno oralno. Maksimalna dnevna doza je 300 mg. Retardni oblik, jednak 100 g lijeka u jednoj tableti (kapsuli), uzima se jednom dnevno. Kada se primjenjuje intramuskularno, pojedinačna doza je 75 mg, učestalost primjene je 1-2 puta dnevno. Lijek u obliku gela nanosi se u tankom sloju na kožu u području upale, učestalost primjene je 2-3 puta dnevno.

Etodolac (Tvrđava Etol)

Oblik oslobađanja: kapsule od 400 mg.

Protuupalna, antipiretička i analgetska svojstva ovog lijeka također su prilično izražena. Ima umjerenu selektivnost - djeluje pretežno na COX-2 na mjestu upale.

Brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta kada se uzima oralno. Bioraspoloživost je nezavisna od unosa hrane i antacida. Maksimalna koncentracija aktivne tvari u krvi se utvrđuje nakon 60 minuta. 95% se vezuje za proteine ​​u krvi. Poluvrijeme eliminacije iz krvne plazme je 7 sati. Izlučuje se iz organizma uglavnom urinom.

Koristi se za hitno ili dugotrajno liječenje reumatološke patologije: kao i u slučaju bolnog sindroma bilo koje etiologije.
Preporučuje se uzimanje lijeka 400 mg 1-3 puta dnevno nakon jela. Ako je potrebna dugotrajna terapija, dozu lijeka treba prilagoditi jednom u 2-3 sedmice.

Kontraindikacije su standardne. Nuspojave su slične onima kod drugih NSAIL, međutim, zbog relativne selektivnosti lijeka, pojavljuju se rjeđe i manje su izražene.
Smanjuje učinak nekih antihipertenzivnih lijekova, posebno ACE inhibitora.

Aceklofenak (Aertal, Diklotol, Zerodol)

Dostupan u obliku tableta od 100 mg.

Dostojan analog diklofenaka sa sličnim protuupalnim i analgetskim učinkom.
Nakon oralne primjene, brzo se i skoro 100% apsorbira u sluznici želuca. Kada se jede u isto vrijeme, brzina apsorpcije se usporava, ali njen stepen ostaje isti. Gotovo u potpunosti se veže za proteine ​​plazme, šireći se po cijelom tijelu u ovom obliku. Koncentracija lijeka u sinovijalnoj tekućini je prilično visoka: dostiže 60% njegove koncentracije u krvi. Prosječno poluvrijeme eliminacije je 4-4,5 sata. Izlučuje se prvenstveno putem bubrega.

Među nuspojavama treba istaknuti dispepsiju, povećanu aktivnost jetrenih transaminaza, vrtoglavicu: ovi simptomi se javljaju prilično često, u 1-10 slučajeva od 100. Ostale nuspojave se primjećuju mnogo rjeđe, posebno kod manje od jednog pacijenta. na 10.000.

Vjerovatnoća nuspojava može se smanjiti propisivanjem minimalne efektivne doze pacijentu u najkraćem mogućem roku.

Ne preporučuje se uzimanje aceklofenaka tokom trudnoće i dojenja.
Smanjuje antihipertenzivni učinak antihipertenzivnih lijekova.

Piroksikam (Piroksikam, Fedin-20)

Oblik oslobađanja: tablete od 10 mg.

Osim protuupalnog, analgetskog i antipiretičkog djelovanja, ima i antiagregacijski učinak.

Dobro se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Istovremeni unos hrane usporava brzinu apsorpcije, ali ne utiče na stepen njenog dejstva. Maksimalna koncentracija u krvi se opaža nakon 3-5 sati. Koncentracija u krvi je mnogo veća kada se lijek primjenjuje intramuskularno nego nakon oralnog uzimanja. Prodire 40-50% u sinovijalnu tečnost i nalazi se u majčinom mleku. Dolazi do brojnih promjena u jetri. Izlučuje se urinom i izmetom. Poluvrijeme eliminacije je 24-50 sati.

Analgetski efekat se javlja u roku od pola sata nakon uzimanja tablete i traje tokom dana.

Doze lijeka variraju ovisno o bolesti i kreću se od 10 do 40 mg dnevno u jednoj ili više doza.

Kontraindikacije i nuspojave su standardne.

tenoksikam (Texamen-L)

Oblik oslobađanja: prašak za pripremu otopine za injekcije.

Primijeniti intramuskularno po 2 ml (20 mg lijeka) dnevno. U akutnim slučajevima - 40 mg 1 put dnevno 5 dana za redom u isto vrijeme.

Pojačava efekte indirektnih antikoagulansa.

Lornoxicam (Xefocam, Larfix, Lorakam)

Oblik oslobađanja: tablete od 4 i 8 mg, prašak za pripremu otopine za injekcije koji sadrži 8 mg lijeka.

Preporučena doza za oralnu primjenu je 8-16 mg dnevno 2-3 puta. Tabletu treba uzimati prije jela sa dosta vode.

8 mg se daje intramuskularno ili intravenozno odjednom. Učestalost davanja dnevno: 1-2 puta. Rastvor za injekciju se mora pripremiti neposredno prije upotrebe. Maksimalna dnevna doza je 16 mg.
Starijim pacijentima nije potrebno smanjiti dozu lornoksikama, međutim, zbog vjerojatnosti neželjenih reakcija iz gastrointestinalnog trakta, osobe s bilo kojom gastroenterološkom patologijom trebaju ga uzimati s oprezom.

Meloksikam (Movalis, Melbek, Revmoxicam, Recoxa, Melox i drugi)

Oblik oslobađanja: tablete od 7,5 i 15 mg, otopina za injekciju od 2 ml u ampuli koja sadrži 15 mg aktivne tvari, rektalne supozitorije također sadrže 7,5 i 15 mg meloksikama.

Selektivni inhibitor COX-2. Manje uobičajen od ostalih lijekova iz grupe NSAID-a, uzrokuje nuspojave kao što su oštećenje bubrega i gastropatija.

U pravilu se lijek primjenjuje parenteralno u prvih nekoliko dana liječenja. 1-2 ml otopine se ubrizgava duboko u mišić. Kada se akutni upalni proces malo smiri, pacijent se prebacuje na tabletirani oblik meloksikama. Uzima se oralno, bez obzira na unos hrane, 7,5 mg 1-2 puta dnevno.

Celekoksib (Celebrex, Revmoxib, Zycel, Flogoxib)

Oblik oslobađanja: kapsule od 100 i 200 mg lijeka.

Specifičan inhibitor COX-2, koji ima izraženo protuupalno i analgetsko djelovanje. Kada se koristi u terapijskim dozama, praktično nema negativan učinak na sluznicu gastrointestinalnog trakta, budući da ima vrlo nizak stupanj afiniteta za COX-1, stoga ne uzrokuje poremećaj u sintezi konstitucijskih prostaglandina.

U pravilu se celekoksib uzima u dozi od 100-200 mg dnevno u 1-2 doze. Maksimalna dnevna doza je 400 mg.

Nuspojave su rijetke. U slučaju dugotrajne primjene lijeka u visokim dozama moguća je ulceracija sluznice probavnog trakta, gastrointestinalno krvarenje, agranulocitoza itd.

rofekoksib (denebol)

Oblik oslobađanja: otopina za injekciju u ampulama od 1 ml koje sadrže 25 mg aktivne tvari, tablete.

Visoko selektivan inhibitor COX-2 sa izraženim antiinflamatornim, analgetskim i antipiretičkim svojstvima. Praktično nema efekta na sluzokožu gastrointestinalnog trakta i bubrežno tkivo.

Propisuje se sa oprezom ženama u 1. i 2. trimestru trudnoće, tokom dojenja, osobama koje pate ili teže.

Rizik od razvoja nuspojava iz gastrointestinalnog trakta povećava se pri dugotrajnom uzimanju visokih doza lijeka, kao i kod starijih pacijenata.

Etorikoksib (Arcoxia, Exinef)

Oblik oslobađanja: tablete od 60 mg, 90 mg i 120 mg.

Selektivni inhibitor COX-2. Ne utječe na sintezu želučanih prostaglandina i nema utjecaja na funkciju trombocita.

Lijek se uzima oralno bez obzira na unos hrane. Preporučena doza direktno zavisi od težine bolesti i varira između 30-120 mg dnevno u 1 dozi. Stariji pacijenti ne moraju prilagođavati dozu.

Nuspojave su izuzetno rijetke. U pravilu ih bilježe pacijenti koji uzimaju etorikoksib 1 godinu ili više (za ozbiljne reumatske bolesti). Raspon neželjenih reakcija koje se javljaju u ovom slučaju je izuzetno širok.

Nimesulid (Nimegesic, Nimesil, Nimid, Aponil, Nimesin, Remesulide i drugi)

Oblik oslobađanja - tablete od 100 mg, granule za pripremu suspenzije za oralnu primjenu u vrećicama koje sadrže 1 dozu lijeka - po 100 mg, gel u tubi.

Visoko selektivan inhibitor COX-2 sa izraženim antiinflamatornim, analgetskim i antipiretičkim efektima.

Lijek se uzima oralno, 100 mg dva puta dnevno, nakon jela. Trajanje liječenja se određuje pojedinačno. Gel se nanosi na zahvaćeno područje, lagano utrljavajući u kožu. Učestalost primjene - 3-4 puta dnevno.

Kada se nimesulid propisuje starijim pacijentima, nije potrebno prilagođavanje doze. Dozu treba smanjiti u slučaju teškog oštećenja funkcije jetre i bubrega pacijenta. Može imati hepatotoksični učinak, inhibirajući funkciju jetre.

Tokom trudnoće, posebno u 3. tromjesečju, uzimanje nimesulida se strogo ne preporučuje. Lijek je također kontraindiciran tokom dojenja.

nabumeton (sinmeton)

Oblik oslobađanja: tablete od 500 i 750 mg.

Neselektivni inhibitor COX.

Pojedinačna doza za odraslog pacijenta je 500-750-1000 mg tokom ili nakon obroka. U posebno teškim slučajevima, doza se može povećati na 2 grama dnevno.

Nuspojave i kontraindikacije su slične onima kod drugih neselektivnih NSAIL.
Ne preporučuje se uzimanje tokom trudnoće i dojenja.

Kombinirani nesteroidni protuupalni lijekovi

Postoje lijekovi koji sadrže dvije ili više aktivnih supstanci iz grupe NSAIL, ili NSAIL u kombinaciji sa vitaminima ili drugim lijekovima. Glavni su navedeni u nastavku.

• Dolaren. Sadrži 50 mg diklofenak natrijuma i 500 mg paracetamola. U ovom lijeku, izraženo protuupalno djelovanje diklofenaka kombinirano je sa snažnim analgetskim djelovanjem paracetamola. Lijek se uzima oralno, 1 tableta 2-3 puta dnevno nakon jela. Maksimalna dnevna doza je 3 tablete.
• Neurodiclovit. Kapsule koje sadrže 50 mg diklofenaka, vitamin B1 i B6, kao i 0,25 mg vitamina B12. Ovdje je analgetski i protuupalni učinak diklofenaka pojačan vitaminima B, koji poboljšavaju metabolizam u nervnom tkivu. Preporučena doza lijeka je 1-3 kapsule dnevno u 1-3 doze. Uzmite lijek nakon jela sa dovoljnom količinom tečnosti.
• Olfen-75, proizveden u obliku otopine za injekcije, pored diklofenaka u količini od 75 mg, sadrži i 20 mg lidokaina: zbog prisustva potonjeg u otopini, injekcije lijeka postaju manje bolne za pacijent.
• Fanigan. Sastav mu je sličan Dolarenu: 50 mg diklofenak natrijuma i 500 mg paracetamola. Preporučuje se uzimanje 1 tablete 2-3 puta dnevno.
• Flamidez. Vrlo zanimljiv lijek, drugačiji od drugih. Osim 50 mg diklofenaka i 500 mg paracetamola, sadrži i 15 mg serratiopeptidaze, koja je proteolitički enzim i ima fibrinolitičko, protuupalno i dekongestivno djelovanje. Dostupan u obliku tableta i gela za lokalnu upotrebu. Tableta se uzima oralno, nakon jela, sa čašom vode. U pravilu se propisuje 1 tableta 1-2 puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 3 tablete. Gel se koristi spolja, nanošenjem na zahvaćeno područje kože 3-4 puta dnevno.
• Maxigesik. Lijek sličan po sastavu i djelovanju Flamidezu, gore opisanom. Razlika je u proizvodnoj kompaniji.
• Diplo-P-Pharmex. Sastav ovih tableta sličan je sastavu Dolarena. Doze su iste.
• Dollar Isto.
• Dolex. Isto.
• Oksalgin-DP. Isto.
• Cynepar. Isto.
• Dilocaine. Kao i Olfen-75, sadrži diklofenak natrijum i lidokain, ali su oba aktivna sastojka u pola doze. Shodno tome, slabiji je u akciji.
• Dolaren gel. Sadrži natrijum diklofenak, mentol, laneno ulje i metil salicilat. Sve ove komponente, u jednom ili drugom stepenu, imaju antiinflamatorno dejstvo i međusobno potenciraju dejstvo. Gel se nanosi na zahvaćena područja kože 3-4 puta u toku dana.
• Nimid forte. Tablete koje sadrže 100 mg nimesulida i 2 mg tizanidina. Ovaj lijek uspješno kombinuje protuupalno i analgetsko djelovanje nimesulida sa miorelaksirajućim (mišićnim opuštanjem) efektom tizanidina. Koristi se za akutne bolove uzrokovane spazmom skeletnih mišića (popularno - kada se korijenje štipa). Lijek uzimajte oralno nakon jela sa dosta tečnosti. Preporučena doza je 2 tablete dnevno u 2 podijeljene doze. Maksimalno trajanje liječenja je 2 sedmice.
• Nizalid. Kao i nimid forte, sadrži nimesulid i tizanidin u sličnim dozama. Preporučene doze su iste.
• Alit. Rastvorljive tablete koje sadrže 100 mg nimesulida i 20 mg dicikloverina, koji je mišićni relaksant. Uzimati oralno nakon jela sa čašom tečnosti. Preporučuje se uzimanje 1 tablete 2 puta dnevno ne duže od 5 dana.
• Nanogan. Sastav ovog lijeka i preporučene doze su slične onima gore opisanog lijeka Alit.
• Kiseonik. Isto.