Гормональная контрацепция. Показания к приему гестагенных препаратов и их виды Гормональные пероральные контрацептивы

⁰

9409 0

Свыше 120 миллионов женщин во всем мире используют гормональный метод предохранения от нежелательной беременности. Современные гормональные контрацептивы в зависимости от состава и способа их применения подразделяются на:

а) комбинированные эстроген-гестагенные;

б) мини-пили (чистые прогестагены);

в) инъекционные (пролонгированные);

г) подкожные импланты.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты принято называть «комбинированными оральными контрацептивами» (КОК). В каждой таблетке КОК содержатся эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента используется, главным образом, этинилэстрадиол, реже — местранол (последний в организме женщины частично трансформируется в этинилэстрадиол). По активности этинилэстрадиол незначительно превосходит местранол. Прогестагенный компонент представлен производными 19-нортестостерона: норэтинодрел (1 поколение); норэтистерон, этинодиол диацетат, линестренол, левоноргестрел, норгестрел (2 поколение); дезогестрел, гестоден, норгестимат (3 поколение); и производными 17а-гидроксипрогестерона - медроксипрогестерона ацетат. Прогестероновая активность левоноргестрела и норгестрела в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиол диацетатом.

Новые дериваты 19-норстероидов (гестоден, дезогестрел и норгестимат) - химически близки к левоноргестрелу, однако обладают более выраженным селективным действием на рецепторы прогестерона, подавляя овуляцию в меньших дозах, чем левоноргестрел, норэтистерон и норэтинодрел (норэтинодрел и этинодиол диацетат в организме женщины трансформируются в норэтистерон).

Андрогенная активность прогестагенов третьего поколения в сравнении с левоноргестрелом значительно снижена и, следовательно, характеризуется низкой частотой побочных реакций андрогенного типа. Кроме этого прогестагены третьего поколения не нарушают метаболизм липидов, не оказывают влияния на массу тела, не повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Новые соединения прогестагенов обеспечивают адекватный контроль менструального цикла и, следовательно, наименьшую частоту нарушений менструальной функции.

В современных КОК содержание эстрогенного компонента снижено до 30-35 мкг, прогестагенного - до 50-150 мкг, что в соотношении с первыми комбинированными препаратами составляет 1/5-1/10. КОК с более высокой дозой эстрогенов целесообразно использовать не для предупреждения беременности, а с целью лечения ряда гинекологических заболеваний. В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КОК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием, и поэтому отличаются как структурой побочных реакций, так и биологическим действием на организм.

Механизм контрацептивного действия КОК

Контрацептивное действие комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основано на синергизме центрального и периферического механизмов, т. е. на подавлении овуляции в результате ингибирующего влияния на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, изменении характера шеечной слизи и изменениях эндометрия, препятствующих имплантации. Степень воздействия на систему гипоталамус-гипофиз-яичники-матка зависит от дозы, состава, длительности применения препарата, а также исходного функционального уровня этой системы.

Влияние КОК на репродуктивную систему:

гипоталамус-гипофиз: уровень ЛГ и ФСГ снижается до цифр, соответствующих ранней фолликулиновой фазе менструального цикла; предовуляторные пики отсутствуют;
яичники уменьшаются в размерах уже в первые 6 месяцев приема препаратов, макроструктура их соответствует периоду постменопаузы; гистостроение яичников характеризуется наличием атретических фолликулов и развитием фиброзных изменений стромы; отмечается нарушение ответной реакции яичников на введение экзогенных гонадотропинов;
эндометрий: при монофазной контрацепции в слизистой тела матки происходит быстрая регрессия пролиферативных изменений и преждевременное (10 день цикла) развитие неполноценных секреторных преобразований, отек стромы с децидуальной трансформацией, степень которой варьирует в зависимости от дозы прогестагенного компонента; при длительном приеме КОК нередко развивается атрофия желез эндометрия; многофазные препараты обеспечивают циклические изменения эндометрия, характерные для поздней стадий секреции нормального менструального цикла, более полноценную пролиферацию и развитие спиральных артерий, что обеспечивает низкую частоту нарушений менструального цикла по типу межменструальных кровянистых выделений;
шейка матки: наблюдаются гиперсекреция и изменение физико-химических свойств слизи цервикального канала (повышается ее вязкость и волокнистость), препятствующие пенетрации как сперматозоидов, так и микроорганизмов;
в эпителии влагалища отмечаются преобразования, идентичные таковым в прогестероновую фазу менструального цикла (вследствие этого может повыситься частота кандидоза влагалища).

Изложенные выше изменения репродуктивной системы носят преходящий характер. Восстановление циклической гормональной секреции и, следовательно, овуляции, а также всех параметров до исходного уровня зависит от вида препарата и длительности его применения (после приема трехфазных и современных монофазных препаратов в течение 6-12 месяцев функция репродуктивной системы восстанавливается уже в первые 1-3 месяцев).

Контрацептивный эффект КОК составляет 0-0,9 беременностей на 100 женщин/лет. «Контрацептивные неудачи» обусловлены, главным образом, ошибками в приеме препаратов (в частности, в пропуске таблеток, особенно в начале или конце менструального цикла).

Так, по мнению большинства исследователей, правильное использование КОК обеспечивает 100% контрацептивный эффект, включая 7-дневные интервалы между приемом препарата.

В зависимости от содержания эстрогенного и/или гестагенного компонентов КОК подразделяются на моно- и многофазные.

Преимущества трехфазной контрацепции и монофазных препаратов , содержащих прогестагены третьего поколения:

2) в многофазных препаратах колеблющиеся соотношения эстрогена и прогестагена имитируют циклические изменения уровня гормонов при физиологическом цикле;

3) циклические изменения в эндометрии при многофазной контрацепции (короткая пролиферативная фаза, формирование секреторной трансформации, идентичной средней стадии секреции физиологического цикла; более полноценная пролиферация и развитие спиральных артерий) обусловливают низкую частоту нарушений менструальной функции;

4) хорошая переносимость, низкая частота побочных реакций;

5) раннее восстановление фертильности (после 6-12 месяцев приема овуляция восстанавливается в течение 1- 3 циклов);

7) минимальное воздействие на свертывающую систему крови, липидный и углеводный обмен.

Показания :

необходимость надежной контрацепции;
терапевтическое воздействие при нарушениях менструальной функции и/или некоторых патологических состояниях (дисменорея, функциональные кисты яичников, предменструальный синдром, климактерический синдром, постгеморрагическая анемия, воспалительные процессы матки и ее придатков в стадии разрешения, эндокринное бесплодие, реабилитация после эктопической беременности, акне, жирная себорея, гирсутизм; следует подчеркнуть, что при трех последних состояниях предпочтение отдается препаратам, содержащим прогестагены третьего поколения - Марвелон, Мерсилон, Силест);
необходимость обратимого контроля рождаемости и/ или соответствующего интервала между родами;
сексуальная активность молодых нерожавших женщин (подросткам рекомендуется прием многофазных КОК или монофазных препаратов, содержащих прогестагены третьего поколения);
состояние после аборта или родов (безусловно, после прекращения грудного кормления);
семейный анамнез рака яичников.

Условия :

возможность соблюдения режима приема препарата,
отсутствие активного курения (свыше 10-12 сигарет/ сутки).

Противопоказания подразделяются на абсолютные и относительные. Абсолютные противопоказания к применению КОК: беременность, тромбоэмболические заболевания, поражение сосудов системы головного мозга, злокачественные опухоли репродуктивной системы и молочных желез, тяжелые нарушения функции печени, цирроз (перечисленные заболевания имеются в настоящее время или отмечались ранее).

Относительные противопоказания к применению КОК: тяжелый токсикоз второй половины беременности, идиопатическая желтуха в анамнезе, герпес беременных, зуд во время беременности, тяжелая депрессия, психозы, бронхиальная астма, эпилепсия, тяжелая гипертензия (160/100 MMHg), серповидно-клеточная анемия, тяжелый сахарный диабет, ревматический порок сердца, отосклероз, гиперлипидемия, тяжелые заболевания почек, варикозное расширение вен и тромбофлебит, калькулезный холецистит, пузырный занос (до исчезновения хорионического гонадотропина в крови), кровотечения из половых путей неясной этиологии, гиперпролактинемия, ожирение 3-4 степени, активное курение (свыше 10-12 сигарет/сутки), особенно в возрасте старше 35 лет.

Побочные реакции и осложнения, обусловленные приемом КОК, связаны с нарушением эстроген-гестагенного баланса и могут возникнуть как при избытке гормонов, так и при их дефиците. Указанные осложнения (побочные эффекты) принято подразделять на эстроген- и гестагензависимые.

Эстрогензависимые побочные эффекты: тошнота, чувствительность и/или увеличение молочных желез, задержка жидкости и связанная с этим циклическая прибавка массы, усиление влагалищных слизистых выделений, эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, головная боль, головокружение, раздражительность, судороги ног, вздутие живота, хлоазма, гипертензия, тромбофлебит.

Гестагензависимые (андрогензависимые) побочные эффекты: повышение аппетита и массы тела, депрессия, повышенная утомляемость, понижение либидо, акне, увеличение сальности кожи, нейродермит, зуд, сыпь, головная боль (между приемом препарата), увеличение и болезненность молочных желез, скудные менструации, приливы, сухость во влагалище, кандидоз влагалища, холестатическая желтуха. При недостатке эстрогенов могут возникнуть раздражительность, мажущие межменструальные кровянистые выделения в начале и/или середине цикла, скудная менструальноподобная реакция или ее отсутствие, снижение либидо, уменьшение молочных желез, головная боль, депрессия.

При недостатке прогестагенов: межменструальные кровянистые выделения в конце цикла, обильная менструальноподобная реакция или ее задержка. Приемлемость КОК определяется развитием, длительностью и выраженностью побочных реакций, имеющих сугубо индивидуальный характер. В зависимости от времени появления побочных явлений реакции подразделяются на ранние и поздние. Ранние (тошнота, головокружение, болезненность и увеличение молочных желез, межменструальные кровянистые выделения, боли в животе) - формируются, как правило, в первые 3 месяца применения препарата и, в большинстве случаев, со временем самостоятельно исчезают. Поздние (утомляемость, раздражительность, депрессия, акне, увеличение массы, снижение либидо, нарушение зрения, задержка менструальноподобной реакции) развиваются в более поздние сроки (свыше 3-6 месяцев).

Неконтрацептивные (лечебные) свойства КОК:

регуляция менструального цикла (купирование альгодисменореи, гиперполименореи, овуляторных болей, отдельных симптомов предменструального синдрома);
профилактика доброкачественных и злокачественных опухолей яичников, рака эндометрия, кистозной мастопатии, а также доброкачественных опухолей молочных желез (применение КОК в течение четырех и более лет на 50% уменьшает риск развития этих заболеваний);
профилактика постменопаузального остеопороза;
профилактика миомы матки, эндометриоза, функциональных кист яичников;
КОК предотвращают развитие эктопической беременности; воспалительных процессов половых органов благодаря изменению физико-химических свойств шеечной слизи (последняя обеспечивает плотный барьер не только для сперматозоидов, но и для патогенной флоры, включая гонококков);
профилактика ревматоидного артрита, язвенной болезни желудка;
терапия акне, себореи, гирсутизма;
наличие «rebound-эффекта», используемого для лечения некоторых форм бесплодия.

Для обеспечения «аварийной» контрацепции с помощью КОК разработана специальная схема (метод Yuzpe), отличающаяся высокой контрацептивной эффективностью: в первые 72 часа после «неприкрытого» полового акта принимают 3 таблетки монофазного КОК; через 12 час прием препарата повторяют в той же дозе. Как правило, через двое суток после использования схемы «аварийной» контрацепции появляются кровянистые выделения из половых путей. Несмотря на высокую контрацептивную надежность «аварийного» метода, следует учитывать, что данная схема предусмотрена лишь для эксклюзивных ситуаций и не может быть применена более 1 раза в течение года.

Избранные лекции по акушерству и гинекологии

Под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой

Гестагены (прогестины) относятся к группе половых гормонов. В лютеиновую фазу месячного цикла они вырабатываются в желтом теле, а во время беременности - в плаценте. Основной их функцией является подготовка организма женщины к зачатию и вынашиванию плода.

Для лечения состояний, связанных с недостаточной секрецией гестагенов, используют их синтетические производные. Лекарства выпускаются в различных формах, что делает их прием более удобным и позволяет снизить число побочных реакций.

Характеристика гестагенов

Гестагены производятся из холестерина и по своей природе являются стероидными соединениями. Основная их функция - подготовка внутренней стенки матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Главным прогестагеном в организме является прогестерон. Он способствует развитию молочных желез, увеличивает скорость основного обмена, регулирует водный баланс, стимулирует центр терморегуляции, а также является предшественником других половых гормонов и кортикостероидов - глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Схема синтеза стероидов в организме

При патологиях, вызванных дефицитом прогестерона, применяют лекарства, содержащие гестагены. В связи с тем что они имеют сходную структуру с другими стероидами организма, между веществами возможны перекрестные взаимодействия. Активный компонент препарата может связываться с рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам, и имитировать их эффекты. Часто это приводит к развитию побочных реакций.

Для характеристики прогестинов в фармакологии используют такие понятия, как андрогенная, глюкокортикоидная и минералокортикоидная активность. Они отражают степень сродства действующего вещества к рецепторам различных стероидов. Современные лекарственные средства обладают высокой избирательностью к рецепторам прогестерона, что увеличивает их эффективность и уменьшает количество нежелательных проявлений.

Классификация гестагенных препаратов описана в таблице:

Показания к назначению

Показаниями к применению прогестинов служат состояния, связанные с недостаточной выработкой прогестерона :

нарушения менструального цикла - аменорея и дисменорея, болезненные месячные, предменструальный синдром;
бесплодие;
угрожающий аборт;
привычное невынашивание на ранних сроках;
дисфункциональные маточные кровотечения;
эндометриоз;
миома матки.

Также их используют в следующих случаях:

для профилактики гиперплазии эндометрия у женщин в климаксе (на фоне заместительной терапии эстрогенами);
с целью контрацепции;
для проведения прогестероновой и циклической проб при выяснении причины задержки месячных.

Побочные реакции

Нежелательные реакции, возникающие при приеме гестагенов, могут быть связаны с их андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. К ним относятся:

задержка жидкости в организме;
появление периферических отеков;
набор массы тела;
боли в молочных железах;
рост волос на лице;
угревая сыпь;
нарушение углеводного и жирового обмена.

Как правило, гестагенные препараты имеют минимальные эффекты, свойственные кортикостероидам. Для уменьшения побочных реакций используют формы для местного применения, комбинируют прогестины с эстрогенами.

В последнее время синтезированы новые молекулы, которые обладают высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, что позволяет уменьшить дозу препарата. Некоторые вещества имеют дополнительные преимущества и способны оказывать антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие.

Гестагенные препараты и их свойства

Синтетические гестагены широко применяются в гинекологии. Они выпускаются в чистом виде, а также в составе комбинированных средств для контрацепции и заместительной терапии. Существуют формы для местного применения, приема внутрь и парентерального введения - подкожного, внутриматочного и внутримышечного.

Список прогестинов, обладающих гестагенным действием:

Прогестиновые контрацептивы:

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК ) :

Группа лекарств	Вид гестагена	Форма выпуска
Низкодозированные монофазные средства	Диеногест - Жанин	Драже
	Ципротерона ацетат- Диане-35
	Дезогестрел - Регулон, Марвелон	Таблетки
	Левоноргестрел - Ригевидон, Микрогинон, Минизистон
	Гестоден - Фемоден
	Хлормадинона ацетат - Белара
	Дроспиренон - Ярина
Микродозированные монофазные средства	Дезогестрел - Мерсилон, Новинет	Таблетки
	Дросперинон - Джес
	Гестоден - Логест
Трехфазные препараты	Левоноргестрел - Триквилар, Трирегол, Тризистон	Таблетки
	Дезогестрел - Три-Мерси
КОК, содержащие аналоги эстрадиола	Номегэстрола ацетат - Зоэли	Таблетки
	Диеногест - Клайра
Местные формы	Этоногестрел - НоваРинг	Влагалищная рилизинговая система
	Норэлгестромин - Евра	Пластырь

Препараты для заместительной гормональной терапии :

Группа лекарств	Вид гестагена	Форма выпуска
Средства для циклического приема	Левоноргестрел - Климонорм	Драже
	Ципротерона ацетат - Климен
	Норгестрел - Цикло-Прогинова
	Медроксипрогестерона ацетат - Дивина, Дивисек	Таблетки
	Норэтистерона ацетат - Трисиквест
	Дидрогестерон - Фемостон 2/10, Фемостон 1/10
Средства для непрерывного приема	Норэтистерона ацетат - Клиогест	Таблетки
	Диеногест - Климодиен
	Медроксипрогестерона ацетат - Индивина 1/2,5; 1/5; 2/5
	Дидрогестерон - Фемостон 1/5
	Дроспиренон - Анжелик

Лекарства, содержащие прогестины

Действующее вещество таких препаратов, как Утрожестан, Прожестожель, Прогестерон является аналогом прогестерона человека. Оно оказывает на организм такой же эффект, что и натуральный гормон.

При использовании данных лекарств возможно развитие нежелательных реакций, связанных с механизмом действия стероида.

Дидрогестерон, входящий в состав Дюфастона и комбинированного средства Фемостон 1/5; 2/10; 1/10, отличается от молекулы прогестерона одной дополнительной связью. За счет нее вещество обладает способностью сильнее связываться с чувствительными к гормону рецепторами. Это делает препарат более эффективным и дает возможность использовать меньшие дозы, что приводит к снижению побочных явлений.

Норэтистерон (Норколут) - производное тестостерона. В больших дозах обладает андрогенной активностью, что может сопровождаться развитием акне, набором веса, ростом волос на лице. Лекарство используют для коррекции нарушений менструационного цикла и в лечении периодических болей в молочных железах.

Прогестиновые контрацептивы

Данная группа препаратов назначается с целью контрацепции при противопоказаниях к КОК:

Мини-пили (Экслютон, Микролют) применяются только у кормящих матерей, поскольку обладают низкой эффективностью. Дезогестрел, входящий в состав средства Чарозетта, более селективен и подавляет овуляцию на 99%, что сопоставимо с действием КОК. Андрогенная активность у этого гестагена отсутствует. Препарат не влияет на количество и качество грудного молока. На фоне его приема не наблюдается негативного влияния на развитие ребенка.

Депо-Провера (медроксипрогестерон) вводится внутримышечно 1 раз в 3 месяца. Существенные недостатки лекарства - длительные кровянистые выделения после его инъекции и возможность развития вторичной аменореи.

Парентеральное средство Импланон НКСТ представляет собой имплантат для подкожного применения. Он обладает минимальными побочными эффектами и высокой степенью защиты от нежелательной беременности.

Внутриматочная рилизинговая система Мирена содержит левоноргестрел и рассчитана на 5 лет. Из-за особенностей формы выпуска нежелательные реакции, связанные с андрогенной и минералокортикоидной активностью действующего вещества, не наблюдаются. Часто средство используют для предупреждения гиперпластических изменений в эндометрии у женщин старше 35 лет.

Прогестины Постинор (левоноргестрел) и Мифепристон показаны для экстренной контрацепции.

Комбинированные средства

В состав комбинированных препаратов входят различные виды гестагенов. Современные синтетические прогестины - дезогестрел (Мерсилон, Марвелон, Три-Мерси), гестоден (Логест, Фемоден), диеногест (Жанин, Климодиен) - не имеют глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.

Ряд гестагенов оказывают антиандрогенный эффект - уменьшают кожные проявления избытка мужских половых гормонов. Их используют для лечения акне, гирсутизма и себореи. К ним относятся:

дроспиренон;
ципротерона ацетат (Диане-35, Андрокур);
диеногест.

Дроспиренон, входящий в состав таблеток Джес, Анжелик, Ярина, помимо антиандрогенного действия обладает антиминералокортикоидной активностью. Его прием препятствует задержке жидкости и натрия в организме. В результате исчезают отеки, снижается уровень артериального давления, не происходит набора веса и нагрубания молочных желез.

Влагалищный комбинированный контрацептив НоваРинг выпускается в виде кольца. Он содержит производное дезогестрела - этоногестрел. Его преимущества - удобный прием (1 раз в месяц), минимальные дозы действующих веществ, отсутствие системного влияния. К формам для местного применения также относится пластырь Евра, который наклеивают на кожу 1 раз в неделю.

Для женщин в климактерическом периоде показаны комбинированные препараты с минимальными дозировками эстрогена и гестагена. При миомах небольших размеров, полипах или гиперплазии эндометрия назначают лекарства с левоноргестрелом (Климонорм, Мирена). Они не влияют на рост миоматозного узла, а внутренняя оболочка матки на фоне их приема атрофируется.

Международное название:

Лекарственная форма:

Фармакологическое действие:

Показания:

Гестанин

Международное название:

Фармакологическое действие:

Показания:

Гестанон

Международное название: Аллилэстренол (Allylestrenol)

Фармакологическое действие: Гестагенное средство, стимулирует секреторную фазу в миометрии, создает условия для развития оплодотворенной яйцеклетки, способствует сохранению...

Показания: Выкидыш (привычный и угрожающий), преждевременные роды (угроза).

Гормофорт

Международное название: Гидроксипрогестерон (Hydroxyprogesterone)

Фармакологическое действие: Аналог гормона желтого тела - гестагена, вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации (регулируется фолликулярным гормоном) ...

Показания: Привычный и угрожающий выкидыш (в первой половине беременности), аменорея, полименорея, рак матки, рак молочной железы, необходимость оперативного вмешательства на беременной матке (на фоне недостаточности желтого тела).

Гравистат

Международное название:

Лекарственная форма: драже

Фармакологическое действие: Синтетический гестаген с контрацептивным действием. Увеличивает вязкость цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов. Угнетает...

Показания: Контрацепция в качестве дополнительного ЛС у женщин, пользующихся негормональными методами, а также при наличии противопоказаний к применению эстроген-гестагенных ЛС.

Депо-Провера

Международное название: Медроксипрогестерон (Medroxyprogesterone)

Лекарственная форма: суспензия для внутримышечного введения, таблетки

Фармакологическое действие: Гестаген, оказывающий при в/м введении длительное действие и не обладающий при этом андрогенной и эстрогенной активностью. Подавляет секрецию...

Показания: Контрацепция, особенно у женщин позднего репродуктивного возраста, эндометриоз, дифференциальная диагностика первичной и вторичной аменореи, ...

Дюфастон

Международное название: Дидрогестерон (Dydrogesterone)

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Фармакологическое действие: Гестагенное средство, оказывает селективное воздействие на эндометрий, способствует образованию нормального секреторного эндометрия у женщин...

Показания: Бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью; гестагенная недостаточность (привычный и угрожающий аборт, дисменорея), эндометриоз; вторичная...

Левонова

Международное название: Левоноргестрел (Levonorgestrel)

Лекарственная форма: внутриматочная терапевтическая система

Фармакологическое действие: Контрацептивное гестагенное средство. Левоноргестрел в составе ВМК оказывает прямое локальное воздействие на эндометрий, вызывает его временную...

Показания: Контрацепция (длительная), меноррагия, профилактика гиперплазии эндометрия на фоне заместительной терапии эстрогенами.

Ливиал

Международное название: Тиболон (Tibolone)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Гестагенное средство, обладает также анаболической и слабой андрогенной активностью, стабилизирует гипоталамо-гипофизарную систему после прекращения...

Показания: Климакс (естественный или вследствие овариэктомии); остеопороз климактерический (профилактика).

Современная гормональная контрацепция

РЕФЕРАТ. Современная гормональная контрацепция.

Современные гормональные контрацептивы обладают способностью предупреждать беременность почти в 100% случае и, при умелом использовании, благоприятно влияют на здоровье женщины. Рассматриваются механизмы действия различных гормональных контрацептивов. Подробно обсуждается значение их эстрогенного и прогестагенного компонентов. Отмечается, что гормональные контрацептивы могут применяться не только для предупреждения беременности, но и с целью профилактики и лечения многих гинекологических заболеваний и функциональных расстройств. Обсуждаются особенности применения различных гормональных контрацептивов (комбинированные оральные монофазные и многофазные, мини-пили, депо-препараты).

В.Н. Серов
Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Первый гормональный контрацептив - Эновид, содержащий 0,15 мг местранола и 15 мг норэтинодрела, начал применяться в 1960 г., следовательно, гормональная контрацепция используется уже более 40 лет. В настоящее время с ее помощью предупреждают нежелательную беременность не менее 200 млн. женщин. За годы широкого применения гормональные контрацептивы постоянно совершенствовались, детально изучалось их влияние на репродукцию и организм женщин, отрицательные и положительные стороны воздействия этих препаратов оценивались в зависимости от индивидуальных особенностей, социальных условий, возраста, паритета, наличия тех или иных заболеваний.

Появлению комбинированных оральных контрацептивов (КОК) предшествовал ряд важных научных открытий. Была изучена физиология менструального цикла, роль гипоталамо-гипофизной системы в осуществлении овуляции. В экспериментальных и клинических исследованиях была продемонстрирована возможность подавления овуляции прогестероном. Это послужило предпосылкой к созданию прогестероноподобных соединений с длительным, в отличие от прогестерона, действием. На основе 19-нортестостерона были синтезированы прогестагены (нередко их не совсем правильно называют гестагенами), входящие в состав КОК. Большое значение для разработки КОК имело открытие G. Pincus и соавт. (1950), установивших, что ингибирующее действие эстрогенов и прогестерона на овуляцию взаимопотенцируется, что позволяет снизить дозу каждого из них при комбинированном применении.

В последующие десятилетия в сфере гормональной контрацепции были достигнуты большие успехи. Синтез новых высокоактивных гормональных субстанций позволил перейти к использованию низкодозированных КОК, сохраняющих высокую контрацептивную надежность. Созданы препараты длительного действия. Разработаны новые методы гормональной контрацепции для женщин в послеродовом периоде и с низким репродуктивным потенциалом - использование мини-пилей, а также в позднем репродуктивном возрасте - инъекционные препараты и подкожные сисла-стиковые капсулы. Появились многофазные КОК с минимальным содержанием гормонов, как бы имитирующие нормальный менструальный цикл. Получены прогестагены третьего поколения, близкие по действию к прогестерону, с низкой андрогенной активностью.

Последние 10-12 лет ознаменовались событиями, которые могут существенно повлиять на характер проведения контрацепции. В частности, разработано открывающее новые перспективы внутриматочное средство (ВМС) с гормональным компонентом (Мирена). Перспективным представляется и новый способ введения гормональных контрацептивов - влагалищные кольца, выделяющие стероиды (Нова-Ринг). Котрацептивное кольцо введенное во влагалище, способно высвобождать в сутки 120 мкг этинилэстрадиола и 15 мкг этоногестрела (активный метаболит прогестагена третьего поколения - дезогестрела). Если учитывать другие существующие методы контрацепции (ВМС, барьерные, спермициды, "физиологические"), то становится понятным насколько велик объем информации, которым должны руководствоваться врачи, дающие советы по предупреждению нежелательной беременности. Определенные сложности создает и сложившееся у многих представление о вредности контрацепции, особенно гормональной, в отношении которой нередко придерживаются негативного мнения даже медицинские работники. Этому способствуют недостаточные знания, позиция некоторых религиозных конфессий и социальная ангажированность. Отсутствие семейной медицины, недостаточная подготовка по проблемам планирования семьи, чрезмерная специализация врачей также создают объективные условия для формирования неверных представлений о гормональной контрацепции.

Прежде, чем перейти к рассмотрению современных гормональных контрацептивов, важно подчеркнуть, что их основным фармакологическим свойством является выключение овуляции при сохранении менструальноподобных кровотечений.

Менструальная и репродуктивная функции женщин находятся под воздействием, в основном, стимулирующих факторов. Их естественными ингибиторами являются беременность и лактация, во время которых менструации отсутствуют и "система" как бы отдыхает. К сожалению, в условиях современной жизни женщины нередко оказываются в условиях эколого-ре-продуктивного диссонанса (В.Н. Серов, А.А. Кожин, 1986), когда единственные роды сочетаются с абортами. На фоне экологических и социальных трудностей последствия абортов становятся особенно значимыми. При изучении отдаленных последствий повторных абортов ряд специалистов (Е.И. Сотникова, 1996) отмечают, что в первые 2 года осложнения воспалительной этиологии выявляются у около 8% женщин. Через 4-5 лет после повторных абортов у 20-25% женщин нарушается менструальная функция, возникают недостаточность 2 фазы цикла, ановуляция, относительная гиперэстрогения. Следствиями этого могут быть внутренний эндометриоз, гиперплазия эндометрия, миома матки, мастопатия. В результате стрессовой реакции, сопровождающей аборт, у части женщин формируется нейроэндокринный (метаболический) синдром с ожирением, инсулинорезистентностью с последующим развитием вторичного поликистоза, бесплодия, дисфункциональных маточных кровотечений.

По числу абортов Россия занимает второе место (после Румынии) среди европейских стран. Несложно подсчитать, что если ежегодно в нашей стране производится около 2 млн. абортов (в т.ч. 1 млн. повторных), то с отсрочкой на 4-5 лет в России по этой причине (также ежегодно) добавится 250-300 тыс. гинекологических больных. Сокращение числа абортов, замена их современными методами контрацепции на деле означают профилактику гинекологических заболеваний, в т.ч. и бесплодия.

Помимо блокады овуляции, гормональные контрацептивы в определенной степени выполняют роль ингибитора менструальной функции и предупреждают такие заболевания, как эндометриоз, дисфункциональные маточные кровотечения, гиперплазию и предрак эндометрия, мастопатию, вторичный поликистоз яичников и др.

В наших экспериментальных исследованиях, проведенных совместно с физиологами (В.Н. Серов, А.А. Кожин, 1986), был изучен патогенез вторичного поликистоза в процессе острого и подострого стресса у животных. Во всех случаях нарушался овариальный цикл, выключалась овуляция и в течение 1-1,5 месяцев развивался поликистоз яичников. Если на фоне стресса крысам скармливался эстроген-гестагенный контрацептив (использовались Стедирил и Инфекундин), патологические изменения в яичниках не возникали.

Положительный лечебный эффект КОК наблюдался у женщин с послеродовым нейроэндокринным синдромом, протекавшим с активацией гипо-таламо-гипофизной системы (В.Н. Серов, 1980). Интересные данные получены нами в отношении профилактического действия КОК после абортов. Через 4,5-5 лет после их проведения были обследованы две группы женщин. В первой группе реабилитация после аборта не проводилась, и у 5% женщин обнаруживались признаки внутреннего эндометриоза (характерные изменения при УЗИ и клинические проявления). Во второй группе после аборта в течение от 6 месяцев до 2-2,5 лет проводилась гормональная контрацепция (Марвелон или Ригевидон). Признаки эндометриоза в этой группе не отмечались, менструации были регулярными и умеренными.

Дискуссионным остается вопрос о влиянии КОК на гемостаз. Препараты первого поколения увеличивали риск тромбозов в 2,5-3 раза, что связывалось с высокой дозой их эстрогенного компонента (50 мкг). В то же время, применение низкодозированных КОК (доза этинилэстрадиола не превышает 35 мкг) не повышает риск тромбоэмболий по сравнению с женщинами, не использующими гормональные контрацептивы. Многочисленные исследования показали, что риск тромбозов при использовании КОК повышается у женщин с антифосфолипидным синдромом и генетическими аномалиями гемостаза ("лейденская мутация", дефекты метилтетрафолатредуктазы, протеинов С и S, протромбина). В настоящее время противопоказанием к назначению КОК рекомендуют считать наличие у близких родственников тромбозов или инфарктов миокарда в молодом возрасте (до 40 лет). Тем самым существенно уменьшается риск генетически обусловленных тромбозов.

При использовании КОК в организме женщины происходят метаболические изменения, обусловленные влиянием как эстрогенного, так и прогестагенного компонентов. Аналогичные изменения наблюдаются во время беременности. Синтетические эстрогены, входящие в состав КОК, могут приводить к изменению углеводного обмена - снижению толерантности к глюкозе и повышению уровня инсулина. Прогестагены КОК, являющиеся в большинстве случаев производными 19-норстероидов (андрогенов), повышают резистентность к инсулину и его содержание в плазме крови. В многочисленных исследованиях показано, что на фоне приема низкодозированных КОК изменения углеводного обмена незначительны и не имеют неблагоприятных последствий. Препараты, содержащие прогестагены третьего поколения, благоприятно влияют на уровни холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности.

К безусловным достоинствам КОК следует отнести их лечебное и профилактическое действие при различных гинекологических заболеваниях.

На фоне приема КОК стабилизируется менструальный цикл, происходит нормализация продолжительности и интенсивности менструальноподобных кровотечений, что приводит к ликвидации железодефицитной анемии. Уменьшаются проявления первичной дисменореи и овуляторных болей. Отмечено благоприятное влияние монофазных КОК на проявления предменструального синдрома. Улучшение барьерных свойств цервикальной слизи под влияние прогестагенного компонента КОК позволяет в 2 раза уменьшить частоту воспалительных заболеваний органов малого таза.

Применение КОК в течение года снижает риск рака эндометрия на 50% (обусловлено антипролиферативным влиянием пргестогенов), рака яичников - на 30%, доброкачественных опухолей и функциональных кист яичников - в 2-3 раза (благодаря антигонадотропному действию). Прием КОК в течении 2 лет обеспечивает протективный эффект в течении 10-15 лет. Длительное использование КОК в среднем на 50% уменьшает частоту дисфункциональных маточных кровотечений и связанных с ними внутриматочных вмешательств.

В настоящее время КОК применяют для лечения и профилактики доброкачественных заболеваний молочных желез. Прием монофазных КОК в течении года (особенно содержащих прогестагены с низкой андрогенной активностью) снижает риск развития мастопатий на 50-75%, протективный эффект усиливается по мере увеличения продолжительность приема КОК.

Лечебное воздействие КОК обусловлено снижением частоты гиперпласти-ческих процессов в молочных железах и регулирующим влиянием на менструальный цикл. Достоверно установлено отсутствие повышения риска развития рака молочных желез, связанного с применением КОК. Наблюдаемое в ряде эпидемиологических исследований незначительное возрастание частоты этой формы рака может быть следствием более ранней диагностики при регулярных обследованиях женщин, применяющих КОК. Раковые опухоли молочных желез у женщин, когда-либо применявших КОК, были клинически менее выражены, а результаты их лечения более благоприятными, чем у женщин никогда не принимавших эти препараты.

Гормональные контрацептивы обладают антиандрогенным эффектом, так как способствуют подавлению продукции андрогенов в яичниках вследствие блокады секреции лютеинизирующего гормона. Антиандрогенный эффект усиливается при использовании КОК, содержащих прогестагены с антиандрогенным действием (ципротерона ацетат, диеногест, хлормадинона ацетат). Лечение вирильных симптомов (акне, себорея, гирсутизм) эффективно и при применении препаратов, содержащих прогестероны с низкой андрогенной активностью (дезогестрел, гестоден, норгестимат). Важными механизмами антиандрогенного действия КОК являются конкурентное связывание андрогенных рецепторов прогестагенами и усиление синтеза белка, связывающего половые стероиды, под влиянием этинилэстрадиола.

На фоне приема КОК отмечается увеличение плотности костной ткани. Это обусловлено действием эстрогенов, стимулирующих формирование и сдерживающих резорбцию костной ткани, предупреждая тем самым развитие остеопороза.

У женщин с врожденными и наследственными заболеваниями крови (болезнь Виллебранда, дефицит фактора VII, тромбоцитопения и др.) применение КОК считается оптимальным методом контрацепции, поскольку при их приеме уменьшаются геморрагические проявления.

КОК содержат активный эстроген - этинилэстрадиол, который представлен в различных дозах. Прогестагенными компонентами большинства КОК являются производные 19-нортестостерона. К первому поколению прогестагенов (эстраны) относятся норэтинодрел и норэтистерон, ко второму (гонаны) - левоноргестрел и норгестрел, к третьему (гонаны) - дезогестрел, гестоден и норгестимат. В состав КОК входят также производными 17α-гидроксипрогестерона, например, ципротерона ацетат. Сравнительно недавно появились новые соединения с гестагенной активностью - диеногест (производное 19-норстероидов) и дроспиренон (производное 17α-спиронолактона). Отдельные прогестагены существенно различаются по гестагенной, андрогенной (антиандрогенной), эстрогенной (антиэстрогенный), антимине-ралокортикоидной и глюкокортикоид-ной активности.

Таблица 1. Характеристики прогестагенов
Прогестагены	Биодоступность, %	Доза, ингибирующая овуляцию, мг/сут	Доза для трансформации эндометрия, мг
Дезогестрел	80	0,06	2
Гестоген	100	0,03	2-3
Норгестимат	60-80	0,2	8
Диеногест	95	1,0	6
Левоноргестрел	100	0,05	4

Прогестагены последнего поколения - дезогестрел, гестаден, норгестимат, диеногест характеризуются минимальной андрогенной активностью, не нарушают метаболизм липидов, не оказывают влияния на массу тела.

Дозы, обеспечивающие трансформацию эндометрия и подавление овуляции (антигонадотропный эффект), а также биодоступность (количество препарата, поступающее в системный кровоток после прохождения через печень) определяют индивидуальные особенности различных прогестагенов (табл. 1).

В современных КОК содержание эстрогенного компонента снижено до 20-35 мкг, а прогестагенного до 50-150 мкг, т.е. в 5 и 10-100 раз соответственно по сравнению с первыми комбинированными контрацептивами. Препараты, содержащие менее 35 мкг этинилэстрадиола, называют низкодози-рованными, а менее 30 мкг - ультра-низкодозированными (микродозовыми). В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КОК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием. Они также подразделяются на монофазные и многофазные препараты.

В каждой таблетке монофазных КОК содержатся стабильные дозы эстрогена и прогестагена (табл. 2).

Таблица 2. Состав монофазных КОК
Название препарата	Доза этинилэстрадиола, мг	Название и доза прогестагена, мг
Силест (США)	0,035	Норгестимат 0,25
Фемоден (Германия)	0,03	Гестоден 0,075
Марвелон(Нидерланды)	0,03	Дезогестрел 0,15
Белара (Германия)	0,03	Хлормадинона ацетат 2,0
Логест (Германия)	0,02	Гестоден 0,075
Новинет (Венгрия)	0,02	Дезогестрел 0,15
Регулон (Венгрия)	0,03	Дезогестрел 0,15
Ярина (Германия)	0,03	Дроспиренон 3,0
Диане-35 (Германия)	0,035	Ципротерона ацетат 2,0
Жаннин (Германия)	0,03	Диеногест 2,0

Современные пероральные контрацептивы отличаются от своих предшественников, в первую очередь, прогестагенным компонентом. Прогестагены с антиандрогенными свойствами имеют важные преимущества перед другими представителями этого класса, так как потенцируют защитное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и устраняют побочные эффекты, связанные с андрогенизацией (себорея, угри, гирсутизм и алопеция). К их числу, в частности, относится производное 17α-гидроксипрогестерона - хлормадинона ацетат (ХМА), представляющий собой дериват секретируемого в естественных условиях прогестерона. Он блокирует рецепторы андрогенов в органах-мишенях и снижает активность 5α-редуктазы, отвечающей за превращение тестостерона в сальных железах и волосяных фолликулах в более активный андроген - 5α-дигидротестостерон. Кроме того, ХМА снижает количество андрогенных рецепторов и подавляет секрецию гонадотропина, что ведет к уменьшению продукции андрогенов в яичниках и надпочечниках. В отличие от производных 19-нортестостерона, ХМА не противодействует вызываемому этинилэстрадиолом повышению в плазме крови уровня белков, связывающих половые стероиды, и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450 в печени, в связи с чем не влияет на метаболизм этинилэстрадиола и более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий. ХМА (2 мг) входит в состав низкодозированного монофазного КОК Белара, содержащего также 30 мкг этинилэстрадиола.

В клинических исследованиях показано, что Белара обеспечивает высокий уровень контрацепции и позволяет достичь хорошего контроля менструального цикла. У женщин, принимающих Белару, наблюдаются регулярные менструальноподобные кровотечения, постоянная высокая стабильность цикла, благоприятное снижение продолжительности и интенсивности менструальноподобных кровотечений, очень низкая частота аменореи. По данным большого обсервационного исследования, проводившегося в Германии и включавшего 21820 женщин, наблюдавшихся в течение 6 менструальных циклов 3600 гинекологами, скорректированный индекс Перла при приеме Белары, вычисленный из 125634 циклов, составил 0,076 (нескорректированный - 0,344). Отмечено существенное уменьшение частоты интрацикли-ческих кровотечений (с 22,9% - в цикле 1 до 1,6% - в цикле 6), аменореи, сильных кровотечений при отмене и дисменореи.

Кроме того, Белара существенно ослабляет симптомы андрогенизации или даже обеспечивает полное излечение себории в 80% случаев, угрей - в 59-70%, гирсутизма - в 36% и андрогенозависимой алопеции - в 86%.

Наряду с высокой эффективностью и благоприятным влиянием на психологическое состояние женщин (по данным клинических и эпидемиологических исследований) Белара хорошо переносится больными. В отличие от КОК, содержащих прогестагены с частичной андрогенной активностью, у Белары не обнаружено клинически значимого негативного влияния на метаболизм углеводов и гемостаз. Это позволяет предположить, что риск тромбоэмболии при применении Белары не превышает таковой для других КОК второго поколения. Даже при длительном применении препарат практически не влияет на массу тела. Препарат лишь незначительно увеличивает массу тела. При его длительном приеме не отмечено отрицательного влияния на либидо, настроение или аппетит. Изменения липидного профиля крови, вызываемые Беларой, благоприятны с точки зрения снижения риска атерогенных заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда.

Таблица 3. Состав многофазных КОК
Название препарата	Содержание компонентов, мг
Три-Мерси (Нидерланды)	0,035 этинилэстрадиола + 0,05 дезогестрела 0,03 этинилэстрадиола + 0,1 дезогестрела 0,03 этинилэстрадиола + 0,15 дезогестрела
Тризистон (Германия)	0,03 этинилэстрадиола + 0,05 левоноргестрела
Триквилар (Германия)	0,03 этинтлэстрадиола + 0,05 левоноргестрела 0,04 этинилэстрадиола + 0,075 левоноргестрела 0,03 этинилэстрадиода + 0,125 левоноргестрела
Три-Регол (Венгрия)	0,03 этинилэстрадиола + 0,005 левоноргестрела 0,04 этинилэстрадиола + 0,075 левоноргестрела 0,03 этинилэстрадиола + 0,125 левоноргестрела

Многофазные КОК (табл. 3), содержат уменьшенную по сравнению с монофазными, дозу прогестагенов и несколько увеличенную дозу этинилэстадиола. Доза прогестагена в них, в отличие от монофазных КОК, изменяется, увеличиваясь во 2 фазе цикла. Содержание гормонов в этих препаратов как бы имитирует изменения их уровня в менструальном цикле.

Следует обратить внимание на антиандрогенный эффект и других КОК. Препараты Диане-35 и Жанин содержат прогестагены (ципротерона ацетат и диеногест) с антиандрогенным действием, а КОК Три-Мерси включает дезогестрел - прогестаген с выраженным прогестероноподобным эффектом, конкурирующий с андрогенами на рецепторном уровне, и оптимальную дозу эстрогенов, стимулирующих выработку связывающего половые стероиды глобулина и уменьшающих, тем самым, содержание свободных андрогенов.

В препарате Ярина содержится дроспиренон, прогестаген, полученный из спиронолактона; его использование особенно целесообразно у женщин с предменструальным синдромом и диффузной мастопатией. Умеренный антиальдостероновый эффект, присущий дроспиренону, уменьшает задержку жидкости и отечность при приеме Ярины.

Суммируя вышесказанное, можно сформулировать показания для применения КОК, к числу которых относятся надежная обратимая контрацепция, нарушения менструального цикла, дисфункциональные маточные кровотечения, дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, некоторые формы акне, себореи и гиперандрогении. К противопоказаниям для использования КОК, согласно рекомендациям ВОЗ, относятся: беременность, тромбоэмболические заболевания, тромбоз глубоких вен голеней, другие заболевания сосудов, артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт. ст. и выше), ишемическая болезнь сердца, инсульт в анамнезе, осложненный сахарный диабет, злокачественные опухоли репродуктивной системы и молочных желез, тяжелые нарушения функции печени (цирроз, острый вирусный гепатит), головные боли с выраженной фокальной неврологической симптоматикой, активное курение (более 10-12 сигарет в день) в возрасте старше 35 лет.

Оральные контрацептивы, содержащие только микродозы прогестагенов (300-500 мкг), получили название "мини-пили". Они используются при лактации (спустя 6 недель после родов), так как не влияют на качество, количество молока и длительность лактации; в позднем репродуктивном возрасте; при наличии противопоказаний к назначению эстрагенов; при ожирении. Контрацептивная эффективность этих препаратов существенно ниже, чем у КОК. Основными представителями класса "мини-пили" являются: Микролют (левоноргестрел 0,3 мг), Экслютон (линестренол 0,5 мг), Сиразет (дезогестрел 0,75 мг). Последний препарат обладает более высокой контрацептивной активностью, сопоставимой с таковой КОК. Противопоказания для препаратов "мини-пили" практически те же, что и для КОК.

Инъекционные депо-препараты применяются реже и имеют свои особенности. Некоторые из них - Депо-Провера (медроксипрогестерона ацетат 150 мг), Норэтистерат энантат 200 мг - можно использовать через 6 недель после родов, в течение 7 дней после искусственного аборта, в позднем репродуктивном возрасте, при наличии противопоказаниях для использования эстрогенов. Контрацептивная эффективность депо-препаратов приближается к таковой КОК.

Таким образом, приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют, что гормональные контрацептивы обладают высокой надежностью в отношении предупреждения нежелательной беременности. В наибольшей степени они приемлемы для использования в молодом возрасте. Помимо предупреждения беременности, гормональные контрацептивы обладают многосторонним лечебным и профилактическим действием. С помощью гормональной контрацепции можно надежно предупреждать аборты и, следовательно, такие их осложнения, как нарушения менструального цикла, тяжелые гинекологические заболевания и бесплодие.

Литература [показать]

Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция. - М., Медпресс. -1998.
Серов B.H., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клиникофизиологические основы гинекологической эндокринологии. - Ростов на-Дону. - 1988.
Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов // Гинекология 2000. - №6. - С. 180-183.
Серов В.Н., Пауков СВ. Оральная гормональная контрацепция. - М., "Триада". -1988.
Kuhl Н. Comparative pharmacology of newer prog-estins. Drugs 1996;51:188-215.
Diamanti-Kandarakis E, Tolis G, Duleba AJ. Androgens and therapeutic aspects of antiandrogens in women. 1 Soc Gynecol Investig 1995;2:577-92.
Rittmaster RS. Clinical relevance of testosterone and dihydrotestosterone metabolism in women. Am J Med 1995;98:17-215.
Neumann F. The antiandrogen cyproterone acetate: discovery,chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research. Exp Clin Endocrinol 1994;102:1-32.
Rabe T, Kowald A, Ortmann J, et al. Inhibition of skin 5a-reductase by oral contraceptive progestins in vitro. Gynecol Endocrinol 2000;14:223-30.
Diamanti-Kandarakis Е. Current aspects of antiandrogen therapy in women. Curr Pharm Des 1999;5:707-23.
GollnickH, WunschC. The effects of an oral contracep-tivecontaining cyproterone-acetate on acne, seborrhea and hirsutism: results of an open-labei multicenter study in 890 women. Australas J Dermatol 1997;38(suppl. 21:261.
Zahradnik HP, Goldberg J, Andreas JO. Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara. Contraception 1998;57:103-9.
Venturoli 5, Ravaioii B, Bagnoli A, et al. Contraceptive and therapeutic effectiveness of two low-dose ethinylestradiol and cyproterone acetate regimens inthe treatment of hirsute patients. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:29-33.
van der Vange N, Blankenstein MA, Kloosterboer HI, et al. Effects of seven low-dose combined oral contraceptives on sex hormone binding globulin, corticosteroid binding globulin, total and free testosterone. Contraception 1990;4:345-52.
Worret I, Arp W, Zahradnik HP, Andreas JO, Binder N. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara) and EE/LNG (Microgynon). Dermatology 2001;203:38-44.
Schramm G, Steffens DA. 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003,67:305-12.
Winkler UH, Daume E, Sudik R, et al. A comparative study of the hemostatic effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 meg ethinylestradiol and either 2mg chlormadinone acetate or 150 meg deso-gestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4:145-54.
Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet 2001;358:1427-9.
Scheen AJ, Jandrain BJ, Humblet DMP, et al. Effects of a 1-year treatment with a low-dose combined oral contraceptive containing ethinyl estradiol and cyproterone acetate on glucose and insulin metabolism. Fertil Steril 1993;59:797-802.
Rabe T, Feldmann K, Heinemann L, et al. Cyproterone acetate.ls it hepato- or genotoxic? Drug Saf 1996;14:25-38.

Источник : ФАРМАТЕКА № 11 - 2003

Для замещения недостаточной функции яичников в акушерстве и гинекологии назначаются препараты прогестерона. Одна из самых удобных форм применения этих лекарств – таблетки.

Механизм действия

Менструальный цикл имеет две фазы, которые разделяет . После выхода яйцеклетки из яичника на ее месте образуется желтое тело, которое активно вырабатывает прогестерон. Этот гормон действует на слизистую оболочку матки, вызывая ее утолщение и подготовку к внедрению зародыша. При наступившей беременности активность желтого тела возрастает. Прогестерон, вырабатываемый этим образованием, уменьшает возбудимость маточной мускулатуры, способствует нормальному развитию эмбриона, а также активирует перестройку молочных желез.

Таким же эффектом обладают лекарственные препараты, содержащие прогестерон. Их используют для восстановления нормального менструального цикла при кровотечениях или отсутствии месячных, при бесплодии, невынашивании беременности. Кроме того, данный гормон является компонентом средств, используемых для устранения симптомов климакса.

Прогестерон не оказывает значительного действия на обмен протеинов, усиливает накопление глюкозы и гликогена в печени, создавая дополнительный запас энергии. Он подавляет обратное всасывание ионов натрия из первичной мочи, которое происходит в конченых отделах почечных канальцев, и таким образом увеличивает выделение жидкости из организма. Эти физиологические процессы помогают женскому организму подготовиться к беременности и сохранить ее.

В большой дозе тормозит синтез гормонов гипоталамуса, вызывающих овуляцию, – лютеинизирующего и фолликулостимулирующего. Поэтому он угнетает овуляцию и входит в состав противозачаточных медикаментов.

Классификация

Гормональные препараты, содержащие прогестерон, могут быть натурального происхождения или синтетическими. Они имеют разное строение, от которого зависит связывание с разнообразными рецепторами и оказываемый фармакологический эффект. Поэтому выбор лекарственного средства в каждом случае индивидуален, с учетом особенностей пациентки.

Все средства, имеющие прогестагенный эффект, делятся на 2 группы:

натуральный прогестерон;
синтетические препараты.

Натуральный прогестерон в таблетках действует практически исключительно на соответствующие рецепторы. У него нет андрогенного или эстрогенного эффекта. Однако действие таких средств слабее, чем синтетических. Кроме того, они нейтрализуются при попадании в желудок. Поэтому в лечебных целях применяется микронизированный прогестерон, который входит в состав препаратов Ипрожин, Праджисан, Утрожестан.

Большинство синтетических препаратов-прогестагенов после попадания в кровь расщепляются в печени с образованием химически активных компонентов. Исключением является левоноргестрел, который действует сразу без распада в гепатоцитах. Это вещество применяется для после незащищенного полового акта и входит в состав препаратов Постинор, Эскапел и Эскинор-Ф.

Препараты с прогестероном, назначаемые при климаксе, помогающие устранить его признаки и поддержать гормонально-зависимые функции, — Утрожестан и Дюфастон.

Синтетические прогестагены, метаболизирующиеся в печени:

Синтетические гормональные препараты с прогестероном действуют активнее, чем природные. Однако они нередко влияют на рецепторы андрогенов и эстрогенов, вызывая дополнительные симптомы. Это влияние может быть полезным, усиливая биологический эффект прогестерона. В других случаях взаимодействие с рецепторами приводит к появлению побочного действия.

В зависимости от дозировки активного вещества синтетические прогестагены могут по-разному влиять на эндометрий – от подготовки его к беременности до подавления этого процесса. Самостоятельное назначение этих лекарств или подбор аналога недопустим.

Обзор препаратов

Прогестерон в таблетках может оказывать разное биологическое действие. Его препараты имеют особенности назначения и свои противопоказания.

Утрожестан

Это лекарственный препарат микронизированного прогестерона естественного происхождения. Его аналоги – Ипрожин и Праджисан. Выпускается средство в капсулах.

Показания:

лютеиновая недостаточность, являющаяся причиной бесплодия;
предменструальные расстройства;
нарушения овуляции или ановуляторные циклы;
фиброзно-кистозная болезнь молочных желез ();
симптомы климакса (одновременно с эстрогенами).

Для предотвращения самопроизвольного аборта или преждевременных родов используют влагалищное введение капсул.

Обычная схема приема – по 1 капсуле дважды в день во второй половине цикла, натощак или через 2 — 3 часа после еды.

Самые частые побочные эффекты:

головная боль;
вздутие кишечника.

Сонливость и головокружение – начальные признаки превышения нужной дозы лекарства, требующие ее снижения. Также наблюдаются увеличение веса, рвота, запор или понос, угревая сыпь, кожный зуд, отеки, потливость и другие побочные эффекты.

Противопоказания:

тромбозы, тромбофлебиты, перенесенные ранее тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт или инсульт;
влагалищные кровотечения неясной природы;
подозрение на или половых органов;
порфирия;
гепатит и другие тяжелые болезни печени;
беременность (только для капсул, принимаемых внутрь) и грудное вскармливание.

Дюфастон

Это синтетический прогестерон в таблетках, очень похожий по структуре на натуральный. Поэтому у него нет другой гормональной активности – эстрогенной или андрогенной. Поэтому он переносится лучше, чем большинство синтетических прогестагенов, не вызывая повышения температуры, задержки жидкости или увеличения веса.

Препарат не усиливает свертываемость крови, не оказывает негативного влияния на обмен углеводов и жиров. Также он не угнетает овуляцию и не нарушает менструальный цикл. Контрацептивный эффект также отсутствует. Дюфастон можно использовать для сохранения беременности. Это один из наиболее часто назначаемых препаратов — прогестагенов.

Показания:

эндометриоз;
бесплодие при недостаточности яичников;
угроза прерывания, привычное невынашивание беременности, вызванное недостаточностью прогестерона;
нерегулярные менструации и дисфункциональные кровотечения;
одновременно с эстрогенами – климакс и вторичная аменорея.

Применяется лекарство 2 — 3 раза в день. Побочные эффекты у него те же, что и у прогестерона натурального происхождения, но выражены слабее и встречаются редко.

Противопоказания:

тяжелые болезни печени;
индивидуальная непереносимость;
грудное вскармливание.

При беременности принимать Дюфастон можно.

Норколут

Этот препарат готовит матку к наступлению беременности, а также тормозит выделение гормонов гипофиза и поэтому предотвращает овуляцию. Он имеет слабую эстрогенную и андрогенную активность.

Показания:

предменструальный синдром;
маточное кровотечение на фоне ;
нарушение длительности и фазности менструального цикла;
эндометриоз;
фибромиома;
нагрубание и болезненность молочных желез (мастодиния);
необходимость предупреждения или прекращения лактации, например, после прерывания беременности.

Побочные эффекты включают головную боль, отеки, увеличение веса, боль в молочных железах, тошноту или рвоту, зуд кожи, кровянистые вагинальные выделения. При длительном использовании возможны тромбозы сосудов.

Противопоказания

Список противопоказаний довольно обширен. Он практически совпадает с противопоказаниями для других синтетических прогестагенов, за исключением Дюфастона. Это такие состояния:

возраст до 18 лет;
вероятный рак молочной железы или половых органов;
беременность;
болезни печени и почек;
тромбофлебит, перенесенные ранее тромбозы сосудов;
кровотечение из мочевых путей или влагалища неясной природы;
перенесенный ранее холестаз беременных или кожный зуд;
ожирение;
герпетическая инфекция;
индивидуальная непереносимость.

Оргаметрил и Экслютон

Эти средства подавляют овуляцию, а также имеют контрацептивный эффект. Он связан со снижением вязкости шеечной слизи, ослаблением сократимости маточных труб, ухудшением свойств эндометрия, способствующих имплантации яйцеклетки.

Показания:

дисфункциональное маточное кровотечение;
эндометриоз;
отдельные случаи ;
отсрочка нормальной менструации;
контрацепция.

Последствия приема препаратов прогестерона этой группы: выделения из влагалища, изменение полового влечения, тошнота, диарея, увеличение веса, головная боль. Может возникнуть повышение давления или угревая сыпь. Более редко возникают депрессия, потливость, кожный зуд, повышение уровня глюкозы в крови, тромбозы, болезненность молочных желез.

Противопоказания:

тяжелые болезни печени;
влагалищные выделения неясной причины;
беременность, грудное вскармливание;
кожный зуд;
отосклероз (поражение органов слуха);
порфирия;
злокачественные опухоли половых органов или молочных желез;
обильные месячные;
гипертония, диабет, эпилепсия;
перенесенная .

Вераплекс и Провера

Особенностью препарата Вераплекс является его способность тормозить рост гормон-чувствительных опухолей. Поэтому он назначается при рецидивах или метастазах рака эндометрия, гормонозависимом раке молочной железы в постменопаузе, а также при раке почек.

Как принимать лекарство в этих случаях, определяет врач в каждом индивидуальном случае. Побочные эффекты у него те же, что и у других синтетических гестагенов. Противопоказан Вераплекс при беременности, лактации, индивидуальной непереносимости.

Провера применяется в гинекологии для лечения эндометриоза и контрацепции. При длительном приеме препарат вызывает атрофию эндометрия. Лекарство используется в онкологии при раке матки, почек, молочной железы, простаты, в тяжелых случаях раковой кахексии.

Визанна и Неместран

Это лекарство обладает гестагенной и значительной антиандрогенной активностью. Оно тормозит влияние эстрогена на ткань эндометрия, подавляя ее развитие. Поэтому Визанна используется для терапии . Назначается она непрерывным курсом в течение полугода. Визанна может применяться для гормонозаместительной терапии.

В начале терапии могут появиться влагалищные кровянистые выделения, головная боль, угнетенное настроение, угри, болезненность молочных желез. При продолжении терапии эти эффекты ослабевают.

Противопоказания:

тромбофлебиты;
ИБС, перенесенный инфаркт, инсульт;
диабетическая ангиопатия;
тяжелая патология печени, в частности, рак;
подозрение на гормонально-зависимый рак других органов, прежде всего молочных желез;
кровотечения из половых путей неясной природы;
перенесенный во время беременности холестаз;
непереносимость молочного сахара;
возраст до 18 лет;
индивидуальная непереносимость;
беременность и грудное вскармливание.

Неместран имеет несколько другое химическое строение, но также используется для лечения эндометриоза. В отличие от Визанны, его принимают только 2 раза в неделю в течение полугода. Побочных эффектов у него больше, они совпадают с характерными для синтетических прогестагенов. Препарат абсолютно противопоказан при беременности, так как оказывает вредное влияние на плод. Во время его приема требуется . Также его нельзя принимать при болезнях печени и почек, грудном вскармливании, индивидуальной непереносимости.

Контрацептивы

Только прогестагены, без эстрогенного компонента, содержатся в противозачаточных таблетках Диамилла, Лактинет-Рихтер, Модэлль Мам и Чарозетта. Основной механизм контрацептивного эффекта – блокирование синтеза лютеинизирующего гормона гипофиза и тем самым подавление овуляции. Эти лекарства обладают высокой гестагенной и низкой андрогенной активностью и являются наиболее селективными (избирательными) средствами по отношению к рецепторам прогестерона из всех перечисленных выше.

Из побочных эффектов можно отметить головную боль, изменение либидо, тошноту и рвоту, болезненность молочных желез, нарастание веса. Прием противопоказан при беременности, индивидуальной непереносимости, болезнях артерий и вен, вагинальных кровотечениях неясной природы и тяжелых болезнях печени.

Возможна комбинация гестагенных контрацептивов с эстрогенными.

В каких таблетках содержится прогестерон, необходимый для экстренной контрацепции?

Это Постинор, Эскапел и Эскинор-Ф. Эти лекарства подавляют овуляцию, оплодотворение яйцеклетки и ее имплантацию. Если эмбрион уже внедрился в эндометрий, такие средства неэффективны. Поэтому их необходимо принять не позднее чем через 3 суток после полового контакта. При использовании лекарства в первые сутки его эффективность достигает 95%, а затем снижается до 58%.

Принимаются эти средства по схеме, обычно 2 — 3 раза. Они довольно хорошо переносятся, иногда вызывая кожную сыпь, тошноту, боли в нижней части живота, чувство усталости, вагинальное кровотечение.

Препараты для посткоитальной контрацепции противопоказаны:

на фоне беременности;
в возрасте до 16 лет;
при печеночной недостаточности;
при непереносимости молочного сахара или индивидуальной гиперчувствительности.

Эти лекарства активно действуют на репродуктивную систему женщины, поэтому применять их чаще, чем один раз за менструальный цикл, не рекомендуется.

Препараты, содержащие прогестерон, меняют гормональный фон организма. Бесконтрольный прием недопустим. Однако их польза при патологии цикла, невынашивании, климактерических расстройствах и даже при онкологических болезнях нередко перевешивает потенциальную опасность терапии.