Ксерофтальмия. Клинические проявления роговично-конъюнктивального ксероза различной степени тяжести и этиологической принадлежности Современные методы лечения больных с ССГ

Синдром сухого глаза (ССГ), или ксероз роговицы и конъюнктивы, представляет собой комплексное заболевание, которое распространено во всем мире и является одной из основных проблем современной офтальмологической патологии. По данным российских исследователей, этим заболеванием страдают до 12% больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% пациентов старше 50 лет . Сам термин «сухой глаз» появился в отечественной литературе сравнительно недавно. Ранее его отождествляли исключительно с болезнью Сьегрена — тяжелым системным заболеванием, сопровождающимся понижением или полным отсутствием секреции всех эндокринных желез, в особенности слезных и слюнных. В настоящее время понятие «синдром сухого глаза» расширено и определяется как комплекс признаков поражения роговичного и конъюнктивального эпителия вследствие снижения качества и/или количества слезной жидкости . Последняя формирует на поверхности глаза слезную пленку (СП), которая выполняет ряд важнейших функций, в том числе трофическую, защитную и оптическую. Таким образом, нарушение состава или продукции СП может привести к достаточно серьезным повреждениям переднего отрезка глаза.

Возникают ксероз роговицы и конъюнктивы вследствие ряда патологий. Важную роль в этом процессе играют выраженные анатомические нарушения глазной локализации, такие, как неполное смыкание или чрезмерное раскрытие глазной щели на почве рубцового или паралитического лагофтальма, эндокринной офтальмопатии, а также буфтальма. Роговично-конъюнктивальный ксероз может развиться также вследствие нарушения трофики роговицы или деформации ее поверхности, несостоятельности слезной железы, дополнительных слезных желез после перенесенных дакриоаденита и воспалительных заболеваний конъюнктивы. Также нарушение состава СП наблюдается при так называемом климактерическом синдроме . Резкое снижение продукции слезы отмечается при нарушениях иннервации слезной железы, таких, как паралич лицевого нерва, рассеянный склероз. Хронический мейбомит, при котором нарушается состав СП, также ведет к развитию типичной картины ССГ. В последнее время особую значимость приобретают так называемые глазной офисный и глазной мониторный синдромы, возникающие у людей различного возраста в результате систематического воздействия на их глаза кондиционированного воздуха, электромагнитных излучений от офисной аппаратуры и других подобных источников . Одной из распространенных причин нарушения стабильности СП, приобретающего в последние годы все большую актуальность, являются оперативные вмешательства, проводимые по поводу аномалий рефракции и катаракты . Было отмечено, что ССГ может быть вызван приемом некоторых лекарственных средств, таких, как пероральные контрацептивы, трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства, кортикостероиды, а также постоянными инстилляциями β-блокаторов, проводимыми при лечении глаукомы. По некоторым данным, развитие ксероза роговицы и конъюнктивы может вызывать прием цитостатиков и антимигренозных препаратов .

Типичным одним из начальных симптомов синдрома сухого глаза является ощущение инородного тела в конъюнктивальной полости, которое сочетается с сильным слезотечением, в дальнейшем сменяемым ощущением сухости. Характерны жалобы пациентов на жжение и резь в глазу, особенно при воздействии ветра, дыма, кондиционированного воздуха и других подобных раздражителей, при использовании тепловентиляторов. В дополнение к этому субъективными признаками заболевания являются светобоязнь, ухудшение зрительной работоспособности к вечеру, колебания остроты зрения в течение рабочего дня. К вышеперечисленным необходимо добавить и патогномоничные признаки. В частности, характерна негативная реакция больных на закапывание в конъюнктивальную полость даже вполне индифферентных капель, например раствора левомицетина 0,25% или раствора дексаметазона 0,1%. В таких случаях пациенты испытывают боль, жжение или резь в глазу .

Наиболее же частым объективным признаком заболевания является уменьшение или полное отсутствие у краев век слезных менисков. Их место обычно заполняет отекшая и потускневшая конъюнктива, «наползающая» на свободный край века. Несколько реже у таких больных можно обнаружить появление разнообразных «засоряющих» включений в слезной пленке. Обычно они представлены мельчайшими глыбками слизи, остатками отделившихся эпителиальных нитей, воздушными пузырьками и другими микрочастицами. Они плавают в толще слезной пленки, слезном мениске и нижнем конъюнктивальном своде, смещаются по эпителию роговицы и хорошо заметны в свете щелевой лампы. Еще одним объективным признаком синдрома сухого глаза служит характерное отделяемое из конъюнктивальной полости. При обработке век оно вследствие высокой вязкости вытягивается в тонкие слизистые нити, которые вызывают у больных дискомфорт. По совокупности вышеперечисленных признаков целесообразно выделять три степени тяжести течения синдрома сухого глаза .

Для I, легкой, степени характерны:

• субъективные признаки — жалобы на ощущение «песка в глазу», жжение, светобоязнь и др., возникающие при воздействии неблагоприятных факторов;
• объективные признаки — повышенная слезопродукция, гиперемия и отек конъюнктивы, наличие включений в слезной пленке, появление конъюнктивального отделяемого в виде слизистых нитей.

II, средняя, степень имеет:

• субъективные признаки — большее количество жалоб и симптомов, сохраняющихся долгое время после прекращения действия неблагоприятных факторов;
• объективные признаки — болевая реакция на инстилляции индифферентных глазных капель, отек бульбарной конъюнктивы с наползанием ее на свободный край нижнего века, отсутствие рефлекторного слезотечения и появление признаков дефицита слезопродукции.

III, тяжелая, степень отличается особыми формами.

• Нитчатый кератит: множественные эпителиальные разрастания в виде нитей, свободные края которых, смещаясь к роговице, раздражают глаз, что сопровождается роговичным синдромом. Конъюнктива интактна.
• Сухой кератоконъюнктивит: признаки нитчатого кератита усугубляются дегенеративными изменениями конъюнктивального и роговичного эпителия. Роговица теряет свой естественный блеск, глянец и становится тусклой. Могут обнаруживаться субэпителиальные помутнения. Наблюдаются также отек и гиперемия конъюнктивы у краев век.
• Рецидивирующие микроэрозии роговицы: периодическое возникновение поверхностных микродефектов эпителия роговицы, сохраняющихся длительное время (до 7 сут). Характерен выраженный роговичный синдром, заболевание через 2-3 мес рецидивирует.

Диагностика заболевания

Диагностический процесс в отношении пациентов с ССГ осуществляется в традиционной последовательности. Первичный офтальмологический осмотр пациентов на начальном этапе включает следующие элементы.

• Целенаправленный расспрос больного, в том числе выяснение анамнеза заболевания и возможной связи его с профессиональной деятельностью обследуемого.
• Стандартный осмотр органа зрения, но с «прицельной» биомикроскопией роговицы (Nidek, Paradigm), конъюнктивы и свободных краев век, в том числе с использованием флуоресцеина натрия 0,1%.

При обнаружении признаков ССГ производится уже уточняющее обследование, включающее три этапа.

• Дополнительная «прицельная» биомикроскопия (Nidek, Paradigm) переднего сегмента глазного яблока с использованием различных витальных красителей.
• Функциональное обследование (определение стабильности СП, исследование суммарной и основной слезопродукции).
• Постановка проб, направленных на диагностику патологических изменений, ассоциированных с ССГ.

Первичный офтальмологический осмотр пациентов производится по общепринятым правилам. Большее внимание следует уделять жалобам, которые в ряде случаев прямо или косвенно свидетельствуют о ксеротических изменениях со стороны тканей глаза. Необходим также целенаправленный сбор анамнестических данных, касающихся общего статуса, перенесенных заболеваний, травм и операций, получаемого лечения, профессиональной деятельности обследуемого.

При биомикроскопии роговицы и конъюнктивы следует иметь в виду, что признаки ССГ зачастую маскируются симптомами других глазных заболеваний, в частности дегенеративного или воспалительного характера. Для их дифференциации S.C.G.Tseng (1994) предложил достаточно простое правило: если подозрительные на ксероз изменения локализуются в так называемой экспонируемой зоне поверхности глазного яблока, то они связаны с ССГ; когда же участки патологии захватывают и неэкспонированную зону роговицы и конъюнктивы, природа их скорее не ксеротическая.

Существенно повышают возможности биомикроскопии витальные красители: флуоресцеин натрия 0,1%, бенгальский розовый 3% или лиссаминовый зеленый 1%, позволяющие получать различные взаимодополняющие сведения.

Наличие начальных, а тем более явных признаков ССГ является показанием для постановки функциональных проб, призванных оценить состояние слезопродукции и прочность прекорнеальной СП.

Обследование пациента с подозрением на ССГ следует начинать с оценки стабильности СП. Поскольку результаты используемой для этого пробы по Норну (1969) в значительной мере зависят от «инвазивности» предшествующих манипуляций в конъюнктивальной полости, то они должны быть полностью исключены. Вместе с тем исследованиями Л. С. Бира и др. (2001) установлено, что наиболее достоверные результаты оценки стабильности СП получают при использовании микрообъемов (6-7 мкл) флуоресцеина натрия 0,1%. При этом их влияние на стабильность СП становится минимальным, в отличие от целой капли (30-40 мкл) диагностикума, использующейся в методике Норна.

Следующий этап функционального исследования заключается в оценке состояния суммарной (основной и рефлекторной) слезопродукции в каждом глазу пациента. В связи с тем что недостаточность одного компонента секреции слезы часто компенсируется избытком другого (как правило, дефицит основной слезопродукции — рефлекторной гиперсекрецией), объем суммарной продукции слезы может и не снижаться, а иногда даже повышается. В силу указанных обстоятельств необходимо разграничить доли каждого компонента секреции слезы, а не завершать исследование, ограничившись измерением только суммарной слезопродукции, как это принято в практике большинства врачей. В указанных целях следует сначала измерить количество суммарной, а затем основной слезопродукции, а далее уже вычислить величину рефлекторной секреции слезы. Нужно отметить, что у пациентов с легкой формой ССГ, в клинической картине которого преобладают микропризнаки роговично-конъюнктивального ксероза на фоне гиперлакримии, проводить такие исследования нецелесообразно. Общепринятая и широко распространенная сейчас клиническая проба, характеризующая состояние суммарной слезопродукции, была предложена Ширмером. В целях исследования основной слезопродукции следует обратиться к пробе по Джонсу (1966), которая аналогична пробе Ширмера, но включает в себя предварительную инстилляционную анестезию.

Важную дополнительную информацию о состоянии слезопродукции позволяет дать исследование скорости секреции слезы. Разработанная В. В. Бржеским и соавторами методика основана на определении времени смачивания отрезка гидрофильной (поливиниловой, хлопчатобумажной и др.) нити, помещенной одним концом за нижнее веко обследуемого. Применение местных анестетиков или, наоборот, раздражающих веществ позволяет избирательно оценивать скорость основной или рефлекторной слезопродукции.

В целом арсенал диагностических методов, позволяющих получать разносторонние сведения о патогенезе, клиническом течении и особенностях функциональных расстройств у больных с ССГ в каждом конкретном случае, достаточно велик. Однако рациональный выбор этих методов в сочетании с правильным анализом их результатов неосуществим без соответствующего оснащения.

Лечение синдрома сухого глаза

Лечение больных с синдромом сухого глаза представляет весьма сложную и все еще достаточно далекую от оптимального решения задачу. Оно включает использование как консервативных, так и оперативных методов. Наиболее широкое употребление получили так называемые препараты искусственной слезы (слеза натуральная, видисик, корнерегель, лакривит, офтагель, солкосерил), включающие в качестве основы гидрофильные полимеры. Закапанная в конъюнктивальную полость искусственная слеза образует на поверхности глазного яблока достаточно стабильную пленку, включающую в себя и компоненты слезы больного, если ее продукция еще сохранена. Кроме того, повышенная вязкость препаратов препятствует быстрому оттоку жидкости из конъюнктивальной полости, что также является благоприятным фактором.

Препараты, применяемые для закапывания при лечении ССГ, должны соответствовать следующим характеристикам:

• физиологическое значение pH должно быть приближено к 7,2-7,4;
• оптимальная вязкость;
• бесцветность и прозрачность.

При выборе препарата нужно ориентироваться на исходные показатели стабильности СП и субъективные ощущения пациента при пробных четырехкратных инстилляциях сравниваемых лекарственных средств. В дальнейшем оптимальный для каждого конкретного больного препарат (или комбинацию препаратов) закапывают с частотой, определяющейся временем возобновления дискомфорта за веками глаза. Более подробно схемы проведения медикаментозной терапии лечения представлены в таблице.

В настоящее время среди препаратов, разрешенных к применению в России, наиболее эффективны офтагель, слеза натуральная, видисик и корнерегель .

С давних времен применяются капли искусственной слезы. Среди большого числа зарегистрированных в России глазных капель искусственной слезы наибольшее распространение и признание получила слеза натуральная. Действующей субстанцией этого препарата является оригинальная композиция — дуасорб, водорастворимая полимерная система, которая в сочетании с естественной слезной жидкостью глаза улучшает состояние слезной пленки. Схема применения подбирается в каждом случае индивидуально. Слеза натуральная закапывается от 3 до 8 раз в день. Больной может отдать предпочтение комбинации глазных капель, например слеза натуральная (2-3 раза) и какая-либо гелевая композиция (2 раза). Побочным эффектом данного препарата является снижение качества и количества собственной слезной жидкости, но только при длительном применении.

Большой интерес среди используемых в настоящее время фармакологических средств вызывают препараты, содержащие карбомер. На отечественном рынке таким средством является препарат офтагель. Данный препарат представляет собой глазной гель, содержащий в качестве основного компонента карбомер 974Р в количестве 2,5 мг/г. Вспомогательные компоненты: бензалкония хлорид, сорбитол, лизина моногидрат, натрия ацетат, поливиниловый спирт и вода. Карбомер, входящий в состав препарата, представляет собой высокомолекулярное соединение, с помощью которого обеспечиваются длительное и прочное соединение с роговицей, а также увеличение вязкости слезы, утолщение муцинового и водных слоев слезной пленки. Контакт карбомера с роговицей длится до 45 мин. К положительным свойствам препарата можно отнести его способность пролонгировать всасывание других глазных препаратов при одновременном их применении. Во время лечения не рекомендуется носить мягкие контактные линзы. Жесткие контактные линзы следует накладывать не ранее чем через 15 мин после закапывания офтагеля. Он хорошо переносится, из побочных эффектов было отмечено легкое затуманивание зрения в течение 1-5 мин после закапывания .

Также к наиболее широко использующимся препаратам искусственной слезы повышенной вязкости относится видисик — гидрогель, способный длительно удерживаться на поверхности роговицы и конъюнктивы за счет высокой вязкости. Положительный эффект после закапывания обеспечивается свойством геля благодаря миганию век переходить из гелеобразного состояния в жидкое. После периода покоя структура геля вновь приобретает исходное состояние (так называемое тиксотропное свойство, которым обладает именно видисик). После закапывания геля практически полностью исчезают неприятные ощущения в глазу, при кератопатии ускоряется эпителизация роговицы. Доказано, что видисик удерживается в прекорнеальной слезной пленке в 7 раз дольше, чем обычные заменители слезы, и не обладает аллергенными свойствами. Назначение видисика на ночь позволяет избегать закладывания мазей для защиты роговицы. Но при длительном и постоянном использовании препарата может наблюдаться снижение продукции собственной слезы .

Одним из препаратов выбора при сухих кератоконъюнктивитах и дистрофических изменениях роговицы является корнерегель — стерильный гель с повышенной вязкостью, что способствует его длительному контакту с роговицей и конъюнктивой. Гель хорошо переносится больными, не вызывает ухудшение зрения. Помимо слезозамещающего действия, корнерегель обладает и лечебным свойством, повышая способность роговицы к реэпителизации. Высокая вязкость корнерегеля позволяет ограничиваться одной, максимум двумя инстилляциями в день. Также к положительным свойствам данного препарата следует отнести экономическую эффективность, что является актуальным для пациентов с хронической формой заболевания. Расчеты, проведенные С. Ю. Голубевым и А. В. Куроедовым , показали, что при длительном применении слезозамещающих жидкостей более экономичным для больного является видисик. Среди стимуляторов репаративных процессов роговицы наибольших расходов потребовало использование солкосерила и актовегина, а корнерегель оказался значительно экономичнее.

Одно из новых и очень важных направлений в лечении больных с ССГ предусматривает создание временных или постоянных условий для сокращения оттока слезной жидкости из конъюнктивальной полости. Эта задача решается сейчас с помощью различных средств, в том числе чисто хирургических. Наибольшее распространение получила полимерная обтурация слезоотводящих путей. Эта процедура показана больным с выраженным снижением основной слезопродукции (результат пробы по Ширмеру — менее 5 мм, по Джонсу — 2 мм и ниже) или с тяжелыми изменениями роговицы (ее истончение или изъязвление, нитчатый кератит). В последнем случае окклюзия необходима даже при незначительном снижении основной секреции слезы (результат пробы по Джонсу — 8 мм и ниже).

Существует несколько моделей долгосрочных полимерных обтураторов слезоотводящих путей, среди которых наибольшее распространение получили две: пробочки-обтураторы слезных точек и обтураторы слезных канальцев.

С целью оценки эффективности планируемой долгосрочной обтурации слезоотводящих путей некоторые специалисты рекомендуют первоначально вводить в оба слезных канальца коллагеновые обтураторы, которые самостоятельно рассасываются через 4-7 дней. Если в течение этого срока отмечается заметный клинический эффект, в них вводят те же изделия, но уже из нерассасывающегося силикона (сначала в верхний слезный каналец, а при недостаточном эффекте — и в нижний).

Также весьма эффективной и относительно малотравматичной является операция покрытия слезной точки свободным конъюнктивальным лоскутом (Мурубу, 1996-2001). Последний заимствуют у бульбарной конъюнктивы или отсепаровывают от ресничного края века. Полученные результаты свидетельствуют о том, что достигаемый при этом эффект сравним с полимерной окклюзией слезных канальцев .

В заключение следует указать на то, что, несмотря на кажущееся многообразие методов лечения больных с синдромом сухого глаза, рассмотренная проблема все еще до конца не решена. Необходим дальнейший поиск новых, более действенных лечебных средств, ориентированных на компенсацию нарушений слезопродукции и стабильности слезной пленки.

Литература

1. Бржеский В. В., Сомов Е. Е. Синдром сухого глаза. — СПб.: Аполлон, 1998. — 96 с.
2. Бржеский В. В., Сомов Е. Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). — СПб.: Сага, 2002. — 142 с.
3. Бржеский В. В., Сомов Е. Е. Синдром сухого глаза: современные аспекты диагностики и лечения // Синдром сухого глаза. — 2002. — № 1. —С. 3-9.
4. Кашникова О. А. Состояние слезной жидкости и способы стабилизации слезной пленки в фоторефракционной хирургии: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000.
5. Сомов Е. Е., Бржеский В. В. Слеза (физиология, методы исследования, клиника). — СПб.: Наука, 1994. — 156 с.
6. Егоров А. Е., Егорова Г. Б. Новый препарат искусственной слезы пролонгированного действия Офтагель для коррекции синдрома сухого глаза// Клиническая офтальмология. — 2001. —№ 3 (2). — С. 123-124.
7. Мошетова Л. К., Корецкая Ю. М., Чернакова Г. М. и др. Препарат видисик в лечении синдрома сухого глаза// Синдром сухого глаза: Спец. издание Московской ассоциации офтальмологов. — 2002. — № 3. — С. 7-8.
8. Голубев С. Ю., Куроедов А. В. К вопросу о выборе экономически эффективного препарата для профилактики и лечения синдрома сухого глаза// Синдром сухого глаза: Спец. издание Московской ассоциации офтальмологов. — 2002. —№ 3. — С. 12 — 14.
9. Murube J., Murube E. Treatment of dry eye byblocking the lacrimal canaliculi //Surv. Ophthalmol. — 1996. — Vol. 40. — № 6. — P. 463-480.

Е. В. Полунина
О. А. Румянцева , доктор медицинских наук, доцент
А. А. Кожухов , кандидат медицинских наук
РГМУ, Международный центр офтальмохирургии и лазерной коррекции зрения, Москва

2
1 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург
2 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Мариинская больница», Санкт-Петербург

В статье рассматриваются патогенез и клиника ксеротических изменений роговицы (рецидивирующая эрозия, ксеротическая язва, рубцовый и паренхиматозный ксероз) как осложнения синдрома «сухого глаза», а также их терапия с помощью препаратов различных групп (слезозаменители, противовоспалительные средства, иммуносупрессоры).

Ключевые слова: рецидивирующая эрозия роговицы, ксеротическая язва, рубцовый ксероз, паренхиматозный ксероз, препараты «искусственной слезы».

Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В. Комплексное лечение заболеваний роговицы ксеротического генеза // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 3. С. –166.
Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В. Комплексное лечение заболеваний роговицы ксеротического генеза // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. №3. С. 159-165

Complex treatment of xerotic corneal diseases
Brzheskii V.V., Kalinina I.V.

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University
Mariinsky Hospital
Saint-Petersburg
Pathogenesis and clinical features of xerotic corneal changes (recurrent corneal erosion, xerotic ulcer, cicatrical and parenchymatous xerosis) and their treatment (tear substitutes, anti-inflammatory drugs and immunosupressors) are being reviewed in the article. Corneal changes are considered as complications of a dry eye syndrome.

Key words: recurrent corneal erosion, xerotic ulcer, cicatrical and parenchymatous xerosis, tear subsitutes.

For citation: Brzheskii V.V., Kalinina I.V. Complex treatment of xerotic corneal diseases. // RMJ. Clinical ophthalomology. 2015. № 3. P. –166.

Статья посвящена вопросам комплексного лечения заболеваний роговицы ксеротического генеза

Как известно, наиболее серьезными проявлениями и осложнениями синдрома «сухого глаза» (ССГ) являются ксеротические изменения роговицы. При этом, как показывает практика, круг их широк: от минимальных, точечных дистрофических изменений эпителия до глубокой прогрессирующей язвы роговицы или кератомаляции. Столь же широк перечень и функциональных нарушений при рассматриваемой патологии: от полной сохранности зрительных функций до потери не только остроты зрения, но и глазного яблока.

В патогенезе изменений роговицы ксеротической этиологии имеют значение несколько факторов (рис. 1). Основными из них являются дегидратация клеток эпителия роговицы вследствие потери ими влаги в гиперосмолярную слезную пленку по градиенту осмолярности, а также связанная с ней воспалительная реакция поверхностных тканей роговицы и конъюнктивы. В совокупности они утяжеляют друг друга, приводя к метаболическим нарушениям в эпителии, клинически проявляющимся дегенеративными изменениями роговицы, ее эрозированием, изъязвлением, конъюнктивизацией и т. п. В результате этих процессов стабильность слезной пленки нарушается, увеличиваются ее испаряемость и осмолярность, замыкается порочный круг.

Как показывает практика, возникшие ксеротические изменения роговицы в дальнейшем развиваются в 3 основных направлениях, таких как ее локальная деструкция (эрозирование и изъязвление), рубцевание (формирование грубого васкуляризированного бельма и/или конъюнктивизация) или тотальное расплавление (паренхиматозный ксероз с исходом в кератомаляцию).
Локальная деструкция роговицы является наиболее частой ее патологией у больных с тяжелой формой ССГ, проявляясь в большинстве случаев рецидивирующей эрозией роговицы.
Рецидивирующая эрозия роговицы характеризуется периодическим возникновением поверхностных микродефектов эпителия роговицы, как правило, в зоне контакта с задним ребром свободного края верхнего века. Однако, несмотря на небольшую площадь, такие эрозии достаточно долго (до 3–5 сут и более) сохраняются, медленно эпителизируясь. Характерен выраженный роговичный синдром, сменяющийся длительным медленно затухающим дискомфортом после завершения эпителизации эрозии. Однако уже через 2–3 мес., а иногда и раньше заболевание обычно вновь рецидивирует .
В основе развития рассматриваемого заболевания обычно лежит склеивание во время сна эпителия роговицы с задним ребром свободного края века с последующей отслойкой и отрывом участка такого эпителия от передней пограничной пластинки роговицы. Факторами, способствующими этому процессу, служат патология липидного и (в меньшей степени) муцинового слоя прероговичной слезной пленки, а также слабая адгезия эпителия роговицы на почве перенесенной ранее его механической травмы. Как показывает практика, наиболее значимыми травмирующими агентами при этом являются биологические объекты: веточка дерева, иголка хвойного растения, стебель травы и (часто у молодых родителей) ноготь ребенка.

Ксеротическая язва роговицы является наиболее опасным с точки зрения как функциональных исходов, так и сохранения глазного яблока проявлением крайне тяжелого роговично-конъюнктивального ксероза. Характеризуется образованием дефекта роговицы с захватом ее стромы и тенденцией к дальнейшему постепенному углублению (чаще – без расширения по площади), вплоть до развития десцеметоцеле и перфорации роговицы в глубине язвенного дефекта. Такая язва почти всегда локализуется в пределах открытой глазной щели. Примечательно, что в большинстве случаев ксеротическая язва роговицы развивается на фоне отсутствия отделяемого из конъюнктивальной полости и выраженных воспалительных изменений глазного яблока .
Клиническое течение заболевания затяжное, с медленным прогрессированием, несмотря на активно проводимую медикаментозную терапию.
Лечение больных с локальной деструкцией роговицы ксеротического генеза предусматривает целый комплекс терапевтических мероприятий, отсутствие эффекта от которых служит стимулом для хирургического лечения. Эти мероприятия направлены главным образом на увлажнение глазной поверхности и стимуляцию репаративной регенерации. Их дополняют противовоспалительная, иммуносупрессивная и антибактериальная терапия, а при глубокой деструкции роговицы – инстилляции противоферментных препаратов . Важным аспектом лечения больных с синдромальными формами роговично-конъюнктивального ксероза является терапия системного заболевания, ассоциированного с ССГ, которую назначает и контролирует специалист соответствующего профиля (ревматолог, эндокринолог, гематолог и др.).

С учетом большого многообразия композиций «искусственной слезы», обладающих, наряду с увлажняющими, целым рядом дополнительных свойств, актуальным становится их рациональный выбор при лечении пациентов с дистрофическими изменениями роговицы ксеротического генеза. В таблице 1 перечислены зарегистрированные в нашей стране слезозаменители, обладающие требуемыми свойствами.

Перечисленные в таблице препараты содержат вещества, стимулирующие репаративную регенерацию роговицы, служащие либо полимерной основой препарата, либо его дополнительными ингредиентами, которые придают данному составу «искусственной слезы» соответствующие свойства.
Среди рассматриваемых полимерных основ слезозаменителей наибольшее распространение получили природные мукополисахариды: натриевая соль гиалуроновой кислоты (в диапазоне 0,1–0,3%), гидроксипропил-гуар, хондроитина сульфат натрия (0,05%), трегалоза (3%) и полисахарид из семян тамаринда (TS-полисахарид).
При этом, в отличие от натрия гиалуроната и прочих основ препаратов «искусственной слезы», TS-полисахарид по молекулярной структуре максимально сходен с муцином MUC1 прероговичной слезной пленки, обладая оптимальными мукоадгезивными свойствами . В результате TS-полисахарид удерживается в слезной пленке в течение длительного времени . Эти свойства TS-полисахарида позволяют упомянутому в таблице препарату Визин® Чистая слеза и его бесконсервантному аналогу Визин® Чистая слеза (на 1 день) длительное время удерживаться на поверхности эпителиальных клеток роговицы и конъюнктивы .
Кроме того, водные растворы TS-полисахарида характеризуются свойствами типичных псевдопластичных жидкостей: высокой вязкостью в покое и прогрессивным ее снижением при повышении скорости сдвига (например, при мигании). К тому же вязкость рассматриваемого полисахарида зависит и от рН среды, закономерно возрастая при повышении этого значения (от 4,5 во флаконе до 7,4 в конъюнктивальной полости). Это также способствует увеличению продолжительности пребывания препарата в структуре прероговичной слезной пленки больных с ССГ, рН которой выше 7,4, повышению ее стабильности и, соответственно, купированию клинических признаков роговично-конъюнктивального ксероза .
При этом ряд препаратов, основанных на природных полисахаридах, в своем составе также содержат ингредиенты, стимулирующие метаболические процессы и усиливающие эффект базового природного полимера «искусственной слезы». Указанную задачу в таких композициях слезозаменителей решают декспантенол, гепарин натрия, витамин В12 (цианкобаламин) и др. .
Возможности профилактики и лечения дегенеративных изменений клеток эпителия глазной поверхности на почве их дегидратации также связаны с дисахаридом трегалоза (Теалоз), способным, замещая воду, стабилизировать их клеточную мембрану. В результате снижается потеря клетками воды и, соответственно, их дегидратация, что обеспечивает так называемый ангидробиоз тканей, заключающийся в их устойчивости к высушиванию .

Пациентам, ССГ у которых обусловлен повышенной испаряемостью и гиперосмолярностью слезной пленки, также показаны слезозаменители, содержащие осмопротекторы: левокарнитин и эритритол (препарат оптив), а также глицерин (катионорм). Осмопротекторы, проникая внутрь клеток эпителия глазной поверхности, повышают их осмолярность, предупреждая дегидратацию на почве потери внутриклеточной жидкости в «гиперосмолярную» слезную пленку по осмотическому градиенту .
В конечном итоге выбор препарата «искусственной слезы» из представленного в таблице перечня осуществляется с учетом вязкости препарата и его индивидуальной переносимости. При этом больным с ксерозом легкой и крайне тяжелой степени показаны препараты низкой вязкости, средней тяжести и тяжелым – гелевые препараты.
Наряду с официнальными препаратами «искусственной слезы» в рассматриваемых целях применяются также некоторые биологические жидкости пациента: сыворотка, плазма крови и слюна . Они содержат различные эпителиотрофические факторы (факторы роста, нейротропины, витамины, иммуноглобулины и внеклеточные матричные белки), играющие активную роль в гомеостазе эпителия глазной поверхности. Современная фармацевтическая индустрия позволяет полученную у больного сыворотку крови расфасовать по стерильным 3–5-мл пластиковым флаконам, заморозить в домашнем холодильнике и в дальнейшем длительное время использовать в виде глазных капель подобно препарату «искусственной слезы» . Вместе с тем в нашей стране такие возможности пока отсутствуют, что существенно ограничивает практическое применение указанных биологических жидкостей.
Большие перспективы консервативного лечения ксеротических заболеваний роговицы связаны с разработкой метаболического препарата Кацикол, уже прошедшего испытания в Европе, но пока не зарегистрированного в нашей стране. Этот препарат способен укреплять матриксные протеины в структуре эпителия роговицы, препятствуя ее прогрессирующей деструкции, и стимулировать ее репаративную регенерацию .

Важным направлением лечения ксеротических деструктивных заболеваний роговицы является противовоспалительная терапия. С учетом того, что глюкокортикостероидные препараты в лечении таких больных не применяются, на первый план выходят нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибирующие активность циклооксигеназы и продукцию провоспалительных цитокинов в тканях глазной поверхности . Среди них в указанных целях клиническое применение получил бромфенак в низкой (0,07–0,09%) дозировке: препараты Проленса и Ремура (ISTA Pharmaceutical), распространенные в Европе , и Броксинак (Sentiss) – в нашей стране. 0,09% Бронфенак эффективен в терапии пациентов с эрозией и язвой роговицы ксеротического генеза, когда противопоказаны глюкокортикостероиды, а также в первые 3–4 нед. инстилляций рестасиса в целях купирования его раздражающего эффекта. Его достаточно закапывать 1 р./сут .
С учетом необходимости одновременной профилактики у больных рассматриваемой категории вторичной инфекции достаточно оригинальным решением явилось назначение 1% азитромицина, обладающего доказанным противовоспалительным эффектом .
Интенсивно проводимые в последние годы исследования позволили сформировать новое инновационное направление противовоспалительной терапии заболеваний роговицы ксеротической этиологии. Среди таких разработок следует отметить препарат Лифитеграст (5% Sarcode), который в глазных каплях ингибирует Т-клеточную активацию, адгезию, миграцию и высвобождение цитокинов .
Глазные капли Регенерекс (RGN-259) представляют собой синтетическую копию пептида Тβ4, обладающего противовоспалительными и регенеративными свойствами. При этом по противовоспалительной активности он даже превосходит циклоспорин А .
Препарат ESBA-105, представляющий собой моноклональный анти-TNF-α фрагмент, растворенный в глазных каплях до концентрации 10 мг/мл, оказался эффективным для лечения TNF-зависимых заболеваний глаз ксеротической этиологии .

Выявлен также противовоспалительный эффект у известного гипогликемизирующего средства для системного применения Ривоглитазон. Препарат оказался эффективным в терапии кератопатии ксеротической этиологии за счет улучшения барьерной функции эпителия роговицы . В дополнение к этим испытаниям одновременно проводится изучение глазных капель DE-101 SEGRA, действующее вещество которых является селективным агонистом глюкокортикоидных рецепторов. Препарат обладает свойствами НПВС и противоаллергических лекарственных средств .
Сходным эффектом обладает другой инновационный агонист глюкокортикоидных рецепторов – Мапракорат, который ингибирует провоспалительные цитокины, индуцированные гиперосмолярностью слезной пленки, а по выраженности противовоспалительного эффекта не уступает дексаметазону .
И, наконец, определенные перспективы связаны с препаратом Резольвикс , представляющим собой синтетический аналог резольвина. Препарат способствует разрешению острого воспалительного процесса, протекающего с участием многих эндогенных медиаторов .
Весьма действенным направлением лечения больных с язвой роговицы ксеротической этиологии служит иммуносупрессивная терапия . Выбор этих высокоэффективных препаратов, так же как и НПВС, особенно актуален в связи с отсутствием возможности назначать таким больным глюкокортикостероидные препараты.
В основе данного терапевтического направления в последние годы лежит назначение систематических инстилляций в конъюнктивальную полость препарата 0,05% циклоспорина А. Гораздо меньшее практическое применение в рассматриваемых целях получили иммунокорректоры для системного и местного применения: такролимус, сиролимус, левамизол (декарис), тималин, тимоген, ликопид, полиоксидоний, галавит и др.

Зарегистрированный в нашей стране препарат 0,05% циклоспорина А Рестасис инстиллируют в конъюнктивальную полость больного глаза с частотой 2 р./сут в течение 6 мес. . Вместе с тем инстилляции этого препарата не лишены и побочных эффектов, заключающихся главным образом в его раздражающем действии. Оно проявляется жжением в глазу (у 14,7% пациентов), покалыванием (6,5%), нечеткостью зрения (1,7%) . Эти обстоятельства у 9,4% больных с ССГ даже послужили причиной самостоятельного прекращения лечения рестасисом . Мы также наблюдали подобные случаи: зачастую практикующие врачи идут на поводу у больного, предъявившего жалобы на утяжеление признаков ксероза в первые недели закапываний рестасиса, и отменяют препарат.
Указанные обстоятельства явились стимулом для модификации препаратов циклоспорина А в целях повышения их переносимости, но без снижения эффективности. В частности, усовершенствованный вариант циклоспорина – Рестасис Х отличается от рассмотренного выше аналога уменьшенной концентрацией действующего вещества и более совершенными средствами его доставки в ткани роговицы и конъюнктивы . Разработаны также и катионные эмульсии циклоспорина А: Папилок мини и Айкервис с улучшенной переносимостью препарата и увеличенной продолжительностью его пребывания в конъюнктивальной полости, что позволило повысить дозу циклоспорина в глазных каплях, с одной стороны, и обойтись однократным его закапыванием в течение дня – с другой.
С учетом того, что течение ксеротической язвы роговицы зачастую прогрессирующее, несмотря на активно проводимую терапию, закономерно встает вопрос о возможностях прогнозирования течения язвенного процесса. Для ответа на этот вопрос С.Г. Журова и соавт. (2011) предложили ориентироваться на динамику протеолитической активности слезной жидкости (в норме составляет 232–298 КЕ/мл) и при ее повышении выше 300 КЕ/мл прогнозировать дальнейшее прогрессирование язвенного процесса .

В таких случаях к проводимому лечению добавляют 4–6-кратные инстилляции в конъюнктивальную полость апротинина (гордокса). И если тенденция к прогрессированию язвы роговицы на фоне проводимой терапии сохраняется, то приступают к неотложному хирургическому лечению таких больных. В настоящее время предложено большое число оперативных вмешательств рассматриваемого плана: от конъюнктивальной пластики по Кунту до использования специальных покрытий, колпачков, контактных линз, трансплантации стволовых клеток лимба и т. п. Практическую проверку временем прошли главным образом лишь мероприятия, направленные на пломбирование дефекта роговицы биологическими тканями: конъюнктивой, теноновой и амниотической оболочкой, аллоплантом и др. Как показывает практика, выбор материала для пломбирования во многом определяется глубиной язвенного дефекта, наличием или отсутствием перфорации глазного яблока, характером предшествующих операций. Так, покрытие поверхностных язв роговицы целесообразно осуществлять амнионом, подшивая его «край в край» в пределах дефекта поверхностных слоев роговицы, а под подшитый лоскут поместить и расправить аналогичный по площади лоскут амниотической оболочки. Если позволяет рельеф роговицы, можно воспользоваться мягкой контактной линзой в качестве бандажа.
Глубокие язвы роговицы, в т. ч. осложненные десцеметоцеле, служат показанием для их пломбирования лоскутом конъюнктивы «на ножке» с фиксацией свободного конца лоскута к краям дефекта роговицы . При этом мы предпочитаем комбинировать этот метод с амниопластикой по приведенной выше методике. Пломбирование язвенного дефекта лоскутом конъюнктивы в таких случаях позволяет, с одной стороны, предотвратить дальнейшее прогрессирование изъязвления роговицы и перфорации глазного яблока, а с другой – существенно улучшить состояние роговицы, еще не вовлеченной в глубокий деструктивный процесс . В дальнейшем пересаженный лоскут постепенно истончается, продолжая выполнять свои функции.
Язвы роговицы, осложненные перфорацией глазного яблока, целесообразно пломбировать лоскутом конъюнктивы «на ножке» с фиксацией свободного конца лоскута к краям дефекта роговицы.
Рубцовый ксероз роговицы, как правило, служит проявлением (или исходом) развивающегося глазного рубцующего пемфигоида, псевдопемфигоида, буллезного эпидермолиза, мультиформной экссудативной эритемы (в т. ч. ее злокачественного варианта – синдрома Стивенс – Джонсона), токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), термических и химических ожогов глазного яблока, тяжелой псевдомембранозной формы аденовирусного конъюнктивита, трахомы и др.
Согласно классификации В.Е. Шевалева (1959), в своем развитии рубцовый ксероз проходит 3 стадии :
– начальный (прексероз);
– развитой;
– далеко зашедший.
На фоне развивающегося рубцового процесса в конъюнктиве ее эластичность и площадь поверхности постепенно уменьшаются, своды укорачиваются. Отмечается воспалительная реакция конъюнктивы, выраженность которой определяется этиологией рубцового процесса. Одновременно также уменьшается и плотность секреторных клеток конъюнктивы, продуцирующих слизь и слезу, что усиливает ксеротический процесс, который в свою очередь стимулирует дальнейшее рубцевание конъюнктивы.
В исходе рубцового процесса воспалительная реакция конъюнктивы затухает, отмечается выраженная сухость глазной поверхности, смачиваемость которой препаратами «искусственной слезы» резко нарушается. Ксеротический процесс распространяется и на роговицу. На фоне развивающейся кератопатии отмечается формирование псевдоптеригиума, который в выраженных случаях завершается частичной или даже полной «конъюнктивизацией» роговицы. Степень сохранности зрительных функций определяется степенью прозрачности роговицы.
Лечение пациентов с рубцовым ксерозом роговицы преследует цель максимального сохранения прозрачности роговицы. При этом направленность основных терапевтических мероприятий во многом сходна с уже рассмотренной выше в отношении деструктивных заболеваний роговицы ксеротической этиологии.
Целесообразно увлажнение глазной поверхности препаратами «искусственной слезы», обладающими метаболическим эффектом (см. табл. 1). На стадиях начального и развитого ксероза показана противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия, проводимая по изложенным выше правилам. В случаях, когда рубцовый ксероз роговицы и конъюнктивы обусловлен системной патологией, к местной терапии смежные специалисты подключают соответствующие лечебные мероприятия.

Спорным вопросом остается назначение таким больным инстилляций в конъюнктивальную полость глюкокортикостероидных препаратов. С одной стороны, рассматриваемые препараты являются наиболее действенными в целях купирования воспаления в тканях роговицы, конъюнктивы и желез, секретирующих компоненты слезной пленки. Эффект такой терапии базируется на ингибировании глюкокортикостероидами медиаторов воспаления, продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов, стимуляции апоптоза лимфоцитов, снижении синтеза матричных металлопротеаз (ММП-9), простагландинов, уменьшении активности желатиназы в эпителии роговицы и др. . В результате глюкокортикостероиды снижают или вовсе предупреждают выраженность десквамации эпителия роговицы, сохраняя его гладкость и барьерную функцию . В конечном итоге, обладая противовоспалительным, в т. ч. антипролиферативным, эффектом, эти препараты препятствуют избыточному рубцеванию конъюнктивы и конъюнктивизации роговицы. С другой стороны, их длительное применение зачастую сопровождается истончением ксеротически измененной роговицы, в т. ч. с развитием соответствующих осложнений.

С учетом этих обстоятельств назначать официнальные препараты глюкокортикостероидов пациентам с рубцовым ксерозом роговицы, сопровождающимся клиническими признаками воспаления (в фазах начального и развитого ксероза), следует лишь при ее полной эпителизации. Необходим строгий контроль за толщиной роговицы в ходе лечения. В прочих ситуациях (за исключением случаев обширной деэпителизации роговицы или ее изъязвления) целесообразно ограничиться инстилляциями в конъюнктивальную полость раствора дексаметазона низкой (0,01%) концентрации. Причем переносимость этого препарата существенно улучшается при использовании в качестве растворителя лекарственного вещества 6% раствора поливинилпирролидона (препарат гемодез) .
Наш многолетний опыт применения упомянутого выше препарата Дексагемодез позволяет рекомендовать его инстилляции больным с ССГ, сопровождающимся даже минимальными признаками раздражения глазного яблока либо фолликулеза конъюнктивы. Обладая достаточно выраженным противовоспалительным эффектом (за счет 0,01% дексаметазона), препарат имеет свойства «искусственной слезы» (6% поливинилпирролидон), оказывая комплексный терапевтический эффект.
Паренхиматозный ксероз с исходом в кератомаляцию является достаточно редкой формой крайне тяжелого роговично-конъюнктивального ксероза. В основе его развития лежит нарушение формирования прероговичной слезной пленки из-за дефицита муцинового покрытия глазной поверхности. Чаще всего он развивается на почве системной недостаточности витамина А, обеспечивающего дифференциацию бокаловидных клеток конъюнктивы .

Паренхиматозный ксероз роговицы обычно следует после конъюнктивального. Поверхность роговицы приобретает «шагреневый» вид, теряет блеск и тактильную чувствительность. Развивающаяся инфильтрация клеток стромы роговицы приводит к ее помутнению, имеющему синевато-молочный оттенок. В некоторых случаях в передней камере появляется асептический гипопион. Дальнейшее неуклонное прогрессирование роговично-конъюнктивального ксероза, протекающего на фоне дефицита муцинов слезной пленки, может осложниться кератомаляцией – скоротечным разжижающим некрозом отдельных слоев или даже всей толщи роговицы. В таких случаях роговица стремительно «тает», превращаясь в мутную студенистую массу светло-желтоватого цвета, достаточно быстро истончается и перфорирует.

Лечение этой категории пациентов сосредоточено на восполнении дефицита витамина А путем как системного его введения, так и местного – систематическими аппликациями в конъюнктивальную полость геля ВитА-Пос. Уместны инстилляции слезозаменителей с метаболическими свойствами (см. табл. 1), противовоспалительная (за исключением инстилляций глюкокортикостероидов), противоферментная и иммуносупрессивная терапия.
В целом лечение заболеваний роговицы ксеротической этиологии представляет собой непростую задачу. Вместе с тем рациональный выбор препаратов «искусственной слезы», в состав которых входят метаболически активные ингредиенты, противовоспалительных, иммуносупрессивных и других препаратов создает реальные возможности как предупреждения таких осложнений ксероза, так и их своевременной коррекции. Эти обстоятельства стимулируют к активному назначению больным с ксерозом роговицы рассмотренных выше препаратов, зарегистрированных в нашей стране, с одной стороны, и скорейшему внедрению в клиническую практику отечественных офтальмологов лекарственных средств, разрабатываемых крупнейшими фармацевтическими фирмами мира, – с другой.

Литература

1. Бржеский В.В. Принципы назначения препаратов «искусственной слезы» больным с различными клиническими формами синдрома «сухого глаза» // Современные проблемы офтальмологии: Сб. науч.ст. СПб.: Пиастр, 2007. С. 235–237 .
2. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). Изд. 2-е. перераб. и допол. СПб.: Левша, 2003. 120 с. .
3. Журова С.Г. Особенности диагностики и лечения язвы роговицы ксеротической этиологии: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2011. 23 с. .
4. Журова С.Г., Бржеский В.В., Калинина И.В., Ефимова Е.Л. Лечение язвы роговицы ксеротической этиологии // Клиническая офтальмология. 2010. T. 11. № 2. С. 49–52 [ Zhurova S.G., Brzheskiĭ V.V., Kalinina I.V., Efimova E.L. Lechenie jazvy rogovicy kseroticheskoĭ jetiologii // Klinicheskaja oftal"mologija. 2010. T. 11. № 2. S. 49–52 (in Russian)].
5. Майчук Д.Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования: Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 2005. 36 с. .
6. Тарасова Л.Н., Кудряшова Ю.И. Клиника чистых язв роговицы различной локализации // Вестн. офтальмологии. 1999. № 1. С. 29–31 .
7. Шевалев В.Е. Рубцовый ксероз глаза. Киев: Госмедиздат УССР, 1959. 175 с. .
8. Alccalde I., Inigo-Portugues A., Carreno N. et al. Effects of new biomimetic regenerating agents on corneal wound healing in an experimental model of post-surgical corneal ulcers // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2015. Vol. 90. № 9. Doi: 10.1016/j.oftal.2015.04.006.
9. Alvarez B.Y. Cicatrical conjunctivitis // Ocular surface. Anatomy and physiology, disorders and therapeutic care / Ed. R.M. Herranz, R.M.C. Herran. Boka Raton, etc.: CRC Press, 2013. P. 127–137.
10. Baiza-Duran L., Medrano-Palafox J., Hernandez-Quintela E. et al. Comparative clinical trial of the efficacy of two different aqueous solutions of cyclosporine for the treatment of moderate to severe dry eye syndrome // Brit. J. Ophthalmol. 2010. Vol. 94. P. 1312–1315.
11. Barabino St., Rashid S., Dana M.R. Modulation of inflammation and immunity in dry eye disease // Dry eye disease: the clinician’s guide to diagnosis and treatment / Ed by: P.A.Asbell, M.A.Lemp. New York; Stuttgart: Thieme, 2006. P. 95–100.
12. Brown M.M., Brown G.C., Brown H.C. et al. Value-based medicine, comparative effectiveness, and cost-effectiveness analysis of topical cyclosporine for the treatment of dry eye syndrome // Arch. Ophthalmol. 2009. Vol. 127. № 2. P. 146–152.
13. Burgalassi S., Panichi L., Chetoni Р. et al. Development of а simple dry еуе model in the albino rabbit and evaluation of some tear substitutes // Ophthalmic Res. 1999. Vol. 31. P. 229–235.
14. Chen Y.M., Hu F.R., Huang J.Y. et al. The effect of topical autologous serum on graft re-epithelialization after penetrating keratoplasty // Amer. J. Ophthalmol. 2010. Vol. 150. P. 352–359.
15. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L. et al. Apical corneal barrier disruption in experimental murine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. Vol. 47. P. 2847–2856.
16. De Paiva C.S., Schwartz C.E., Gjorstrup P., Pflugfelder S.C. Resolvin E1 (RX-10001) reduces corneal epithelial barrier disruption and protects against goblet cell loss in a murine model of dry eye // Cornea. 2012. Vol. 31. P. 1299–1303.
17. Dunn S.P., Heidemann D.G., Chow C.Y. et al. Treatment of chronic non-healing neurotrophic corneal epithelial defects with thymosin beta 4 // Arch. Ophthalmol. 2010. Vol. 128. P. 636–638.
18. Dursun D., Kim M.S., Solomon A., Pflugfelder S.C. Treatment of recalcitrant recurrent corneal erosions with inhibitors of matrix metalloproteinase-9, doxycycline and corticosteroids // Amer. J. Ophthalmol. 2001. Vol. 132. P. 8–13.
19. Foulks G.N., Borchman D., Yappert M., Kakar S. Topical azithromycin and oral doxycycline therapy of meibomian gland dysfunction: a comparative clinical and spectroscopic pilot study // Cornea. 2013. Vol. 32. № 1. P. 44–53.
20. Fujishima H., Fuseya M., Ogata M., Murat D. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution for treatment of dry eye disease // Asia Pac. J. Ophthalmol. 2015. Vol. 4. № 1. P. 9–13.
21. Ноllу F.J. Physical chemistry of the normal and disordered tear film // Trans Ophthalmol. Soc. UK. 1985. Vol. 104. P. 374–380.
22. Geremicca W., Fonte C., Vecchio S. Blood components for topical use in tissue regeneration: evaluation of corneal lesions treated with platelet lysate and considerations on repair mechanisms // Blood Transfus. 2010. Vol. 8. P. 107–112.
23. Guillon M., Maissa C., Ho S. Evaluation of the effects on conjunctival tissues of Optive eyedrops over one month usage // Contact Lens Ant. Eye. 2010. Vol. 33. Iss. 2. P. 93–99.
24. Kato M., Hagiwara Y., Oda T. et al. Beneficial pharmacological effect of selective glucocorticoid receptor agonist in external eye // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 27. P. 368–373.
25. Li J., Roubeix Ch., Wang Y. et al. Therapeutic efficacy of trehalose eye drops for treatment of murine dry eye induced by an intelligently controlled environmental system // Molec. Vis. 2012. Vol.18. P. 317–329.
26. Luyckx J., Baudouin Ch. Trehalose: an intriguing disaccharide with potential for medical application in ophthalmology // Clin. Ophthalmol. 2011. Vol. 5. P. 577–581.
27. Mannucci L.L., Fregona I., Di Gennaro А. Use of а new lасhrymаl substitute (ТS Polysaccharide) in Contactology // J. Med. Contactology and Low Vision. 2000. Vol. 1. P. 6–9.
28. Murphy C.J., Bentley E., Miller P.E. et al. The pharmacologic assessment of a novel lymphocyte function-associated antigen-1 antagonist (SAR1118) for the treatment of keratoconjunctivitis sicca in dogs // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52. P. 3174–3180.
29. Noble B.A., Loh R.S., MacLennan S. et al. Comparison of autologous serum eye drops with conventional therapy in a randomised controlled crossover trial for ocular surface disease // Brit. J. Ophthalmol. 2004. Vol. 88. P. 647–652.
30. Ottiger M., Thiel M.A., Feige U., Urech D.M. Efficient intraocular penetration of topical anti-TNF-single-chain antibody (ESBA 105) to anterior and posterior segment without penetration enhancer // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. Vol. 50. P. 779–786.
31. Paulsen F., Langer G., Hoffmann W., Веny М. Human lacrimal gland mucins // Сеll Tissue Res. 2004. Vol. 316. P. 167–177.
32. Perry H.D., Solomon R., Donnenfeld E.D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease // Arch. Ophthalmol. 2008. Vol. 126. № 8. P. 1046–1050.
33. Sall K., Stevenson O.D., Mundorf T.K. et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group // Ophthalmology. 2000. Vol. 107. P. 631–639.
34. Sheppard J.D., Shah N.S., DiSandro G., Anthony B. Anti-inflammatory therapy for dry eye disease: rationale and strategy // Benitez-del-Castillo J.M., Lemp M.A. Ocular surface disorders. London etc.: JP Medical Publishers, 2013. P. 243–256.
35. Silverstein S.M., Cable M.G., Sadri E. et al. Once daily dosing of bromfenac ophthalmic solution 0.09% for postoperative ocular inflammation and pain // Curr. Med. Res. Opin. 2011. Vol. 27. P. 1693–1703.
36. Tsubota K., Tseng S.C.G., Nordlund M.L. Anatomy and physiology of the ocular surface // Ocular surface disease: medical and surgical management / Ed. E.J. Holland, M.J. Mannis. New York, etc.: Springer-Verlag, 2002. P. 3–15.
37. Uchiyama M., Koda H., Fisher T. et al. In vitro metabolism of rivoglitazone, a novel peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist, in rat, monkey and human liver microsomes and freshly hepatocytes // Drug. Metab. Dispos. 2011. Vol. 39. P. 1311–1319.
38. Versura P., Profazio V., Giuseppe Giannaccare G. et al. Discomfort symptoms reduction and ocular surface parameters recovery with Artelac Rebalance treatment in mild–moderate dry eye // Europ. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 23. № 4. P. 488–495.
39. Zhang J.Z., Cavet M.E., VanderMeid K.R. et al. BOL-303242-X, a novel selective glucocorticoid receptor agonist, with full anti-inflammatory properties in human ocular cells // Mol. Vis. 2009. Vol. 15. P. 2606–2616.

24.11.2013 18.09.2019

В практической работе, как офтальмолога, так и оптометриста в последние годы все больший процент жалоб связан с так называемым ССГ – синдромом сухого глаза.

По данным Бржеского В.В.и Сомова Е.Е. этой проблеме совершенно незаслуженно уделяется очень мало внимания. И это при том, что до 30% первичных обращений связанно именно с жалобами по этой проблеме.

Если к этому добавить стремительное увеличение компьютерной техники на рабочих местах, ухудшение экологии и распространение МКЛ в коррекции зрения, то можно себе представить диапазон данной проблемы.

Поскольку работа оптометриста является чаще всего передним краем офтальмологических услуг для населения, то для этих кабинетов процент обращений клиентов с ССГ еще более высок.

Локализация изменений конъюнктивы (обозначены точками): ксеротической –(а) и иной (б) природы

Анатомо-физиологические характеристики слезных органов глаза

Клинические проявления роговично-конъюктивального ксероза очень разнообразны, и часто не носят специфического характера, что во многом зависит от тяжести основного заболевания, и связано с функционированием тех анатомических структур глаза, которые осуществляют и слезопродукцию, и нормальные отток слезы из конъюнктивальной полости в носовую.

Схема строения слезного аппарата глаза. 1 и 2 — орбитальная и пальпебральная части главной слезной железы; 3 — слезное озеро; 4 — слезная точка (верхняя); 5 — слезный каналец (нижний); 6 — слезный мешок; 7 — носослезный проток; 8 — нижний носовой ход.

Основную роль в продукции слезной жидкости играют слезные железы. Они представлены главной слезной железой и добавочными слезными железами Краузе и Вольфринга.

Главная слезная железа располагается под верхне-наружным краем глазницы в одноименной ямке лобной кости.

Сухожилие мышцы, поднимающей верхнее веко, делит ее на большую орбитальную и меньшую пальпебральную доли.

Выводные протоки орбитальной доли слезной железы (их всего 3-5) проходят сквозь ее пальпебральную часть и, приняв попутно ряд ее многочисленных мелких протоков, открываются в конъюнктивальном своде вблизи от верхнего края хряща. Кроме того, пальпебральная доля железы имеет и свои собственные выводные протоки (от 3 до 9).

Следует отметить, что по морфологическим признакам слезные железы максимально близки к слюнным. Вероятно, это обстоятельство служит одной из причин одновременного поражения всех их при некоторых синдромальных состояниях, например, болезни Микулича, синдроме Съегрена, климактерическом синдроме и др.

Дополнительные слезные железы Вольфринга и Краузе находятся в конъюнктиве: первые, числом 3, у верхнего края верхнего хряща и одна — у нижнего края нижнего хряща, вторые — в области сводов (15-40 — в верхнем и 6-8 — в нижнем). Их иннервация аналогична иннервации основной слезной железы.

В настоящее время известно, что главная слезная железа обеспечивает лишь рефлекторное слезоотделение, которое наступает в ответ на механическое или иного свойства раздражение перечисленных выше рефлексогенных зон.

В частности, такое слезотечение развивается при попадании за веки инородного тела, при развитии так называемого «роговичного» синдрома и других подобных состояниях. Оно возникает и при вдыхании через нос паров раздражающих химических веществ (например, нашатырного спирта, слезоточивых газов и т.п.).

Рефлекторное слезотечение стимулируется также эмоциями, достигая иногда в таких случаях 30 мл в 1 мин.

В то же время, слезная жидкость, постоянно увлажняющая глазное яблоко в нормальных условиях, образуется за счет так называемой основной слезопродукции. Последняя осуществляется исключительно за счет активного функционирования добавочных слезных желез Краузе и Вольфринга и составляет 0,6-1,4 мкл/мин (до 2 мл в сутки), постепенно снижаясь с возрастом.

Слезные железы (главным образом, добавочные), наряду со слезой, секретируют еще и муцины, объем продукции которых, иногда достигает 50% от общего ее количества.

Другими не менее значимыми железами, участвующими в образовании слезной жидкости, являются бокаловидные клетки конъюнктивы Бехера . Они секретируют муцины, выполняющие важную роль в обеспечении стабильности прероговичной слезной пленки.

Схема распределения клеток Бехера (обозначены мелкими точками) и добавочных слезных желез Краузе (черные кружки) в конъюнктиве глазного яблока, век и переходных складок правого глаза (по Lemp M.A., 1992, с изменениями). 1- межкраевое пространство верхнего века с отверстиями выводных протоков мейбомиевых желез; 2- верхний край хряща верхнего века; 3- верхняя слезная точка; 4- слезное мясцо.

Из представленного выше рисунка видно, что наибольшей плотности клетки Бехера достигают в слезном мясце. Поэтому после его иссечения (при развитии, например, новообразования или по другим причинам) закономерно страдает муциновый слой прероговичной слезной пленки. Это обстоятельство может служить причиной развития синдрома «сухого глаза» у прооперированных пациентов.

Кроме бокаловидных клеток, в продукции муцинов принимают также участие так называемые крипты Генле , располагающиеся в тарзальной конъюнктиве в проекции дистального края хряща, а также железы Манца , находящиеся в толще лимбальной конъюнктивы.

Наибольшее значение в секреции липидов, входящих в состав слезной жидкости, имеют мейбомиевые железы. Они располагаются в толще хрящей век (около 25 в верхнем и 20 — в нижнем). Их липидный секрет смазывает межкраевое пространство век, предохраняя эпителий от мацерации, а также не позволяет слезе скатываться через край нижнего века и препятствует активному испарению прероговичной слезной пленки.

Наряду с мейбомиевыми железами, липидный секрет выделяют также сальные железы Цейса (открываются в волосяные мешочки ресниц) и видоизмененные потовые железы Молля (находятся на свободном крае века). Таким образом, секрет всех перечисленных выше желез, а также транссудат плазмы крови, проникающий в конъюнктивальную полость через стенку капилляров, и составляют жидкость, содержащуюся в конъюнктивальной полости.

Вот эту «сборного» состава влагу следует считать не слезой в полном смысле этого слова, а слезной жидкостью.

Функции слезной жидкости

Биохимическая структура слезной жидкости достаточно сложна.

В ее состав входят такие различные по генезу вещества, как иммуноглобулины (A, G, М, Е), фракции комплемента, лизоцим, лактоферрин, трансферрин (все относится к защитным факторам слезы), адреналин и ацетилхолин (медиаторы вегетативной нервной системы), представители различных ферментативных групп, некоторые компоненты системы гемостаза, а также ряд продуктов углеводного, белкового, жирового и минерального обмена тканей. В настоящее время уже известны основные пути их проникновения в слезную жидкость.

В конъюнктивальной полости взрослого, здорового человека содержится 6-7 мкл слезной жидкости.

При сомкнутых веках она полностью заполняет капиллярную щель между стенками конъюнктивального мешка, а при раскрытых — распределяется в виде тонкой прероговичной слезной пленки по переднему сегменту глазного яблока.

Прероговичная часть слезной пленки на всем протяжении прилегания к нему краев век образует слезные мениски (верхний и нижний) общим объемом до 5,0 мкл.

Уже известно, что толщина слезной пленки колеблется, в зависимости от ширины глазной щели, от 6 до 12 мкм и составляет в среднем 10 мкм. В структурном отношении она неоднородна и включает в себя три слоя: муциновый (покрывает роговичный и конъюнктивальный эпителий), водянистый и липидный. Каждому из них присущи свои морфологические и функциональные особенности.

Основные физиологические функции прероговичной слезной пленки

Слои СП	Виды функций и механизмы их реализации
Защитная
Липидный	Препятствует (за счет гидрофобности) проникновению в роговичный эпителий аэрозолей, в т.ч. возбудителей аэрозольных инфекцийТермоизолирует эпителий роговицы и конъюнктивы
Водянистый	Механически удаляет (смывает) инородные тела с по­верхности роговичного эпителияОказывает антибактериальное и антивирусное действие за счет собственных факторов неспецифической резистентности и иммунологической толерантностиВосстанавливает за счет содержащихся буферных си­стем рН слезной жидкости при попадании в конъюнктивальную полость слабых кислот и / или оснований
Метаболическая
Водянистый	Транспортирует кислород, питательные вещества и од­новременно удаляет шлаковые метаболиты, отмершие эпителиальные клетки и т.п.
Муциновый	Обеспечивает доставку питательных веществ от водя­нистого слоя СП к роговичному эпителию, а также удаление шлаковых метаболитов
Светопреломляющая
Липидный	Выравнивает наружную поверхность СП
Водянистый	Составляет основу (95%) естественной «контактной линзы» в виде прероговичной слезной пленки
Муциновый	Сглаживает неровности (микроскладки и микровор­синки) наружной мембраны роговичного эпителияУдерживает СП на поверхностной мембране эпителия роговицы и конъюнктивы

Механизм обновления слезной пленки связан с периодическим нарушением ее стабильности, обнажением ее эпителиальной мембраны и стимулированием мигательных движений век.

Края век, скользя по передней поверхности роговицы, подобно стеклоочистителю, «разглаживают» слезную пленку и сдвигают в нижний слезный мениск все отшелушившиеся клетки и иные включения. При этом целостность слезной пленки восстанавливается.

Благодаря тому, что при мигании вначале соприкасаются наружные края век и лишь в последнюю очередь внутренние, слеза смещается ими в сторону слезного озера.

Во время мигательных движений век активизируется уже упоминавшаяся выше «насосная» функция слезных канальцев, отводящих слезную жидкость из конъюнктивальной полости в слезный мешок.

Установлено, что за один мигательный цикл, в среднем, оттекает от 1 до 2 мкл слезной жидкости, а за минуту — около 30 мкл.

В дневное время ее продукция осуществляется непрерывно и за счет, в основном, упомянутых выше добавочных слезных желез. Благодаря этому в конъюнктивальной полости сохраняется должный объем жидкости, обеспечивающий нормальную стабильность прероговичной слезной пленки.

Периодические разрывы образуют несмоченные пятна, где обнажаются глубокие гидрофильные слои, которые сразу заполняются водянистым слоем из рвущейся слезной пленки. По наблюдениям, разрывы возникают в одних и тех же местах.

Внешний вид разрывов прероговичной слезной пленки, окрашенной 0,2% раствором флюоресцеина-натрия. 1 – еще стабильная часть слезной пленки, 2 – образовавшиеся разрывы

Система слезотведения так же служит важным звеном нормального функционирования слезной пленки. Слезотводящие пути состоят из слезных канальцев, слезного мешка и носослезного протока.

Каждая слезная точка на вершине слезных сосочков имеет диаметр в среднем 0,35мм и ее просвет меняется в зависимости от положения век. В норме они имеют округлую форму и их просвет открыт в слезное озеро. Их деформация приводит к нарушению оттока, что у пациентов с ССГ может служить благоприятным фактором.

Стенки слезных канальцев покрыты многослойным плоским эпителием, под которым находится слой эластических мышечных волокон. Благодаря такому строению, при смыкании век и сокращении пальпебральной части круговой мышцы глаза просвет их сплющивается и слеза продвигается в сторону слезного мешка. Напротив, при раскрытии глазной щели канальцы вновь приобретают круглое сечение, восстанавливают свою емкость и слезная жидкость из слезного озера «всасывается» в их просвет. Этому способствует и отрицательное капиллярное давление, возникающее в просвете канальца.

Анатомические особенности слезных канальцев особенно важны при имплантации обтураторов слезных точек.

Пробочки – обтураторы слезных точек различного размера

Нарушения механизма функционирования прероговичной слезной пленки весьма разнообразны и могут быть связаны с любым из его составляющих звеньев: собственно слезопродукции, распределения жидкости на поверхности глазного яблока, структуры каждого ее слоя, скорости испарения, интенсивности процессов отщепления отмирающих клеток эпителия роговицы и, даже, оттока слезы из конъюнктивальной полости.

Следствием одного из этих процессов или их комбинаций является ускоренное образование не покрытых слезной пленкой участков роговицы.

Если эта ситуация сохраняется достаточно долго и к тому же по каким-либо причинам усугубляется, то создаются условия для развития ряда патологических изменений, характерных для синдрома «сухого глаза». Последний, как показывает клинический опыт, можно определить, как комплекс признаков выраженного или скрыто протекающего роговичного или роговично-конъюнктивального ксероза, патогенетически обусловленного длительным нарушением стабильности прероговичной слезной пленки.

Клиническая классификация синдрома «сухого глаза» (Сомов Е.Е., Бржеский В.В., 1998 — 2002 г.)

Разграничительные признаки
По патогенезу	По этиологии	По клинической форме	По степени тяжести
Обусловлен снижением стабильности прероговичной слезной пленки вследствие трех основных причин:сокращения объема основной слезопродукциидестабилизации слезной пленки вследствие воздействия повреждающих ее экзогенных факторов и/или активного испарениякомбинированного воздействия перечисленных выше факторов	СиндромальныйСимптоматическийСопутствует:некоторым видам глазной патологии или операциям на органе зрениягормональным нарушениям определенного характераряду соматических заболеваний, местному и энтеральному приему некоторых лекарственных средстввыраженному А-авитаминозуАртефициальны	Рецидивирую­щая микроэрозия роговицы и конъ­юнктивы глазного яблокаРецидивирую­щая макроэрозия роговицы и конъ­юнктивы глазного яблока»Сухой» кератоконъюнктивит»Нитчатый» ке­ратит	Легкий (с микропризнаками ксероза на фоне рефлекторной гиперлакримии и сокращения времени разрыва прероговичной слезной пленки до 8 с)Средней тяжести (с микропризнаками ксероза, но уже на фоне умеренного снижения слезопродукции и стабильности прероговичной слезной пленки)Тяжелый и особо тяжелый (с макропризнаками ксероза на фоне выраженного или критического снижения слезопродукции и стабильности прероговичной слезной пленки)

На рисунке графически представлен этиологический спектр ССГ (по частоте встречаемости).

Этиологическая структура ССГ у больных до 40 лет (а) и старше (б).

1 – глазной «мониторный» синдром; 2 – нарушение эпителиальной мембраны роговицы после перенесенных кератитов, механических травм (в т.ч. оперативных вмешательств) или на почве дистрофии роговицы; 3 – транзисторный ССГ, вызванный ношением мягких контактных линз; 4 – ожоговая болезнь глаза; 5 – глазной «офисный» синдром; 6 – лагофтальм различной этиологии; 7 – хронический мейбомиевый блефарит; 8 – аутоиммунная и тиреотоксическая офтальмопатия; 9 – транзисторный ССГ, вызванный инсталляциями β-адреноблокаторов; 10 – синдром Съегрена; 11 – синдром Стивенс-Джонсона; 12 – дисфункция желез Бехера климактерического генеза; 13 – пемфигус конъюнктивы; 14 – ССГ, вызванный длительными инсталляциями кортикостероидов.

Из приведенных графиков видно, что у людей до 40 лет основной причиной развития рассматриваемого заболевания служат транзиторные нарушения стабильности слезной пленки. Среди них особую значимость приобретают уже упомянутые «глазной офисный» и «глазной мониторный» синдромы, лазерные рефракционные операции.

У людей старше 40 лет на первый план выходит дисфункция желез Бехера климактерического генеза, нарушения после травм и операций и все тот же мониторный синдром .

Если себе представить, какое количество граждан среднего возраста усердно трудятся в конторах и офисах, то становится понятным их массовое обращение к офтальмологам и оптометристам.

Общие признаки ССГ

Легкая форма роговично — конъюнктивального ксероза

Микропризнаки заболевания на фоне компенсаторно повышенной слезопродукции могут стать причиной ошибочной диагностики.

Как правило, в рассматриваемых случаях пациенты жалуются, в основном, на слезотечение, которое заметно усиливается при воздействии на глаз неблагоприятных факторов внешней среды. У них же нередко фиксируют и не свойственное ССГ увеличение, а не уменьшение высоты нижнего и верхнего слезных менисков, а иногда - выраженное слезостояние.

Другим специфическим, но достаточно редким при легком ксерозе микропризнаком ССГ, служит характерное отделяемое из конъюнктивальной полости. При туалете век оно вследствие высокой вязкости вытягивается в виде тонких слизистых нитей, тягостно переносимых больными.

Кстати, наличие такого отделяемого свидетельствует о том, что конъюнктивальные бокаловидные клетки Бехера еще сохраняют свою функцию.

Кроме рассмотренных специфических микропризнаков, у больных с легким роговично-конъюнктивальным ксерозом одновременно отмечены и косвенные его симптомы. Несмотря на то, что они имеют место также и при ряде других заболеваний глаз, их все же необходимо принимать во внимание и рассматривать как подозрение на развивающийся ССГ. При этом наличие даже одного из таких симптомов, не объясняемого другими причинами локального характера, требует уже проведения целенаправленного их обследования.

Основную долю составляют все же субъективные симптомы заболевания. Из них наиболее близок к специфическим микропризнакам роговично-конъюнктивального ксероза симптом плохой переносимости ветра, кондиционированного воздуха (особенно при использовании тепловентиляторов), дыма и смога.

Зачастую, даже кратковременное пребывание человека в «накуренном» помещении приводит к быстрому развитию у него зрительного дискомфорта, который и после смены обстановки может сохраняться в течение нескольких часов.

Менее характерны жалобы пациентов с такой патологией на ухудшение к вечеру зрительной работоспособности и колебания остроты зрения, которые к тому же почти всегда связаны с обострением других клинических проявлений ССГ.

К перечисленным выше косвенным признакам ССГ следует также добавить и диагностированные у 21.8% таких больных включения в слезную пленку, представляющие собой мельчайшие глыбки слизи, остатки отделившихся эпителиальных нитей, воздушные пузырьки и другие микрочастицы. Они плавают в толще слезной пленки, слезном мениске и нижнем конъюнктивальном своде, смещаются по эпителию роговицы при мигательных движениях век. Однако эти загрязнения слезной пленки не строго патогномоничны для ССГ, так как иногда наблюдаются у здоровых людей и у некоторых больных с хроническими конъюнктивитами и блефароконъюнктивитами.

Роговично-конъюнктивальный ксероз средней степени тяжести

Клиническое течение роговично-конъюнктивального ксероза средней степени тяжести определяется, как правило, совокупностью тех же микропризнаков роговично-конъюнктивального ксероза, которые описаны выше. Однако частота их обнаружения и степень выраженности заметно превышают таковые при легком ксерозе.

Кроме того, у больных рассматриваемой группы уже обычно отсутствует рефлекторное слезотечение с наличием соответствующих жалоб и объективных симптомов, и появляются достаточно четкие признаки дефицита слезопродукции.

В частности, у таких больных заметно уменьшаются или полностью отсутствуют у краев обоих век слезные мениски. Место отсутствующего мениска обычно занимает отекшая и потускневшая конъюнктива, «наползающая» на свободный край века.

Следует отметить и появление у 29.5% пациентов жалоб на ощущение «сухости» в глазах. Среди неспецифических микропризнаков роговично-конъюнктивального ксероза рассматриваемой степени тяжести, обнаруживаемых при осмотре органа зрения, особого внимания заслуживает отек бульварной конъюнктивы с «наползанием» ее на свободный край нижнего века и «вялой» гиперемией. При мигательных движениях век эта часть измененной конъюнктивы часто смещается из-за прилипания вместе с нижним веком.

Тяжелый роговично-конъюнктивальный ксероз

Тяжелый роговично-конъюнктивальный ксероз встречается чаще всего в трех клинических формах — «нитчатого» кератита, «сухого» кератоконъюнктивита и рецидивирующей микроэрозии роговицы.

«Нитчатый» кератит характеризуется образованием на роговице единичных, а чаще множественных эпителиальных разрастаний в виде нитей, фиксированных одним концом к эпителию роговицы.

Свободный конец такой «нити» смещается по роговице при мигании и раздражает глаз, что сопровождается умеренно выраженным роговичным синдромом, но, как правило, без воспалительных изменений конъюнктивы.

Иногда мигательные движения век становятся столь мучительными, что вынуждают пациента удалять из глаза такие «нити».

На их месте образуются эрозивные участки роговицы, самостоятельно эпителизирующиеся в течение 2-3 суток. Естественно, «нитчатый» кератит сопровождается и уже описанными выше микро-признаками роговично-конъюнктивального ксероза, которые встречаются у таких больных в том или ином сочетании.

«Нитчатый» кератит у больного с синдромом «сухого» глаза

«Сухой» кератоконъюнктивит , наряду с признаками «нитчатого» кератита и микропризнаками ксероза, проявляет себя выраженными изменениями роговицы и конъюнктивы воспалительно-дегенеративного характера.

При этом наблюдаются изменения рельефа поверхности роговицы в виде блюдцеобразных эпителизированных или неэпителизированных углублений, субэпителиальных ее помутнений различной выраженности, эпителиальных «нитей». Она теряет в ряде случаев также свой блеск, становится тусклой и шероховатой.

Зачастую расширяется и зона поверхностной перилимбальной васкуляризации. Бульбарная конъюнктива тускнеет, наблюдается ее «вялая» гиперемия и отек у краев век. При мигании она увлекается веками, смещаясь по глазному яблоку в большей степени, чем у здоровых людей.

Причиной этого явления служит «слипание» бульбарной и тарзальной конъюнктивы, в той или иной степени лишенной увлажняющего покрова.

Течение заболевания хроническое, с частыми обострениями и ремиссиями.

Рецидивирующая микроэрозия роговицы характеризуется периодическим возникновением поверхностных микродефектов эпителия роговицы.

Однако, несмотря на небольшую площадь, такие эрозии достаточно долго (до 5 суток и более) сохраняются, медленно эпителизируясь. Характерен «роговичный» синдром, сменяющийся длительным дискомфортом по завершению эпителизации эрозии. Однако уже через 2-3 мес., а иногда и раньше, заболевание обычно вновь рецидивирует.

Особо тяжелый роговично-конъюнктивальный ксероз

Особо тяжелый роговично-конъюнктивальный ксероз развивается обычно у больных с полным или частичным несмыканием глазной щели вследствие лагофтальма различного генеза или с выраженным недостатком в организме витамина А.

Ксеротическая бляшка Искерского-Бито на бульбарной конъюнктиве глаза больного с выраженным недостатком в организме витамина А

Диффузный ксероз конъюнктивы глазного яблока (по типу «шагреневой кожи») у больного, страдающего авитаминозом А

Распространенные формы синдрома «сухого глаза»

Наиболее ярко «ксеротическая» симптоматика выражена у больных с синдромом Съегрена (Шегрена) .

Несмотря на то, что «пик» заболеваемости этой патологией приходится на 60-летний возраст, отдельные случаи ее зафиксированы и у 30-40-летних пациентов.

Конъюнктива и роговица больного с синдромом Съегнера, окрашенные в пределах открытой глазной щели 1% — бенгальским розовым

Диагноз этого тяжелого заболевания выносится ревматологом, однако базируется на консультативных заключениях офтальмолога (определение степени снижения общей слезопродукции, обнаружение симптомов «сухого» кератоконъюнктивита) и стоматолога (выявление объективных признаков синдрома «сухого рта» — снижение секреции околоушных слюнных желез в сочетании с аномальными результатами биопсии малых слюнных желез).

Обязательным является лабораторное подтверждение диагноза синдрома Съегрена, включающее регистрацию повышения в крови титра ревматоидного фактора.

Согласно международной классификации (1986), синдром Съегрена подразделяют на первичный, характеризующийся названными выше критериями, и вторичный. В последнем случае признаки первичного синдрома сочетаются с клинически выраженными системными заболеваниями: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, полимиозитом, склеродермией.

В патогенезе глазных проявлений рассматриваемой патологии основную роль играет сочетанное нарушение продукции слезы и муцинов, приводящее к повышению испаряемости прероговичной слезной пленки и значительному ослаблению на этой почве ее прочности.

Как бы исподволь возникший патологический процесс уже через 2-3 месяца приобретает максимальную выраженность.

Наиболее типичным проявлением ксероза у таких больных служит «сухой» кератоконъюнктивит, реже — «нитчатый» кератит с выраженным болевым синдромом и практически полным «набором» микропризнаков роговично-конъюнктивального ксероза.

Зачастую вследствие выраженной светобоязни и болевого синдрома такие пациенты лишаются возможности выполнять какую-либо зрительную работу.

Как правило, заболевание плохо уступает даже интенсивному лечению и имеет склонность к частым обострениям. Компенсация синдрома Съегрена системным назначением кортикостероидных препаратов существенно улучшает состояние глаз у таких больных, хотя и не во всех случаях позволяет полностью предотвратить у них рецидивы заболевания.

ССГ климактерического генеза (у женщин) развивается после 55 лет, чаще на фоне патологического климакса, в постменопаузальный период. Он составляет основную долю (до 28.2%) среди всех нозологических форм ССГ.

В патогенезе ССГ лежит так называемый экстрагенитальный эстрогенодефицит, развивающийся на фоне климакса и способствующий снижению выработки муцинов клетками Бехера. В результате этого нарушается стабильность прероговичной слезной пленки и развивается клиническая картина ССГ.

Заболевание имеет относительно благоприятное клиническое течение и характеризуется обилием слабо выраженных субъективных микропризнаков роговично-конъюнктивального ксероза на фоне минимальной объективной симптоматики, в том числе иногда протекающей на фоне гиперлакримии. Эти обстоятельства существенно затрудняют диагностику ССГ у таких больных, которые подолгу и безуспешно лечатся от «хронического конъюнктивита неяс¬ной этиологии», не получая соответствующей для ССГ терапии.

Как правило, заболевание легко компенсируется инстал¬ляциями препаратов «искусственной слезы».

Из функциональных нарушений заслуживает внимания незначительное снижение стабильности прероговичной слезной пленки (с 21.1±2.0с до 7.6±0.3с) при неизменных показателях величин основных компонентов слезопродукции.

Они возникают в результате воздействия на прероговичную слезную пленку, а также эпителий роговицы и конъюнктивы таких артефициальных факторов, как кондиционированный или подогретый тепло-вентиляторами воздух, электромагнитное излучение от работающих экранов мониторных и компьютерных систем.

Профилактикой развития синдрома сухого глаза может быть использование очков с очковыми линзами, защищающими глаза от электромагнитных излучений.

По понятным причинам эти синдромы, клинические проявления которых зачастую существенно снижают зрительную работоспособность, встречаются у людей определенных профессий (операторы различного профиля).

В основе патогенеза упомянутых синдромов лежит изолированное снижение стабильности прероговичной слезной пленки (с 21.1±2.0с до 4-8с) на фоне нормальных показателей слезопродукции.

Клиническая картина каждого из синдромов складывается из обильной субъективной симптоматики и крайне скудных объективных проявлений.

В частности, таких пациентов беспокоят чувство наличия за веками «инородного тела», периодический «глазной дискомфорт», непереносимость дыма, кондиционированного и загрязненного воздуха, быстрая зрительная утомляемость и возникающее желание «закрыть глаза». Вся эта симптоматика обычно усиливается к концу рабочего дня.

Объективные симптомы «глазного офисного» и «глазного мониторного» синдромов крайне скудны и не выходят за рамки косвенных микропризнаков легкого (гиперлакримического) роговично-конъюнктивального ксероза.

Следует также отметить достаточно быстрое достижение компенсации проявлений этого заболевания за счет инстилляций препаратов «искусственной слезы».

Одной из частых причин нарушения стабильности слезной пленки, приобретающих в последние годы все большую актуальность, являются кераторефракционные операции (фоторефракционная кератэктомия, лазерный кератомилез in situ — ЛАЗИК, передняя радиальная кератотомия и т.п.

В части из них повреждающий фактор является механическим (радиальная рефракционная кератотомия), в части — лучевым (фоторефракционная кератэк¬томия), в других случаях имеет место комбинированное повреждение роговицы (ЛАЗИК, ЛАСИК).

В результате воздействия на роговицу всех упомянутых выше негативных факторов, нарушается функция наружной ее эпителиальной мембраны, что неотвратимо приводит и к нарушению стабильности слезной пленки.

В принципе, этот процесс дестабилизации мог бы быть компенсирован рефлекторным усилением продукции муцинового и водянистого слоев прероговичной слезной пленки. Однако из-за повреждения окончаний чувствительных нервных волокон роговицы на-рушается процесс афферентации слезоотделения, благодаря чему и создаются условия для возникновения у пациентов синдрома «сухого глаза».

По результатам проведенного наблюдения за больными, перенесшими различные кераторефракционные операции, установлено, что почти у 95% из них в первые 1-2 мес. после вмешательства наблюдаются клинические и функциональные признаки упомянутого выше синдрома.

Как показывает опыт, даже полная эпителизация роговицы не может служить в рассматриваемых случаях свидетельством окончательной нормализации нарушенной функции прероговичной слезной пленки. В течение последующих 2-4 лет у 37% пациентов после радиальной кератотомии и у 46% — после ЛАЗИК сохранялось достоверное снижение стабильности слезной пленки и снижение основной слезопродукции.

Еще одной причиной развития симптомов «сухого глаза» по тому же патогенетическому механизму служит замедленное восстановление эпителиальной мембраны роговицы после перенесенного аденовирусного кератоконъюнктивита или герпетического кератита. В этих случаях больные длительное время предъявляют жалобы на чувство «инородного тела» в глазу и медленное восстановление зрительной работоспособности, особенно при работе с мониторами компьютерных систем.

Диагностика ССГ, особенно ранняя, сопряжена с известными трудностями и требует от врача хороших теоретических знаний определенной направленности и прочного овладения некоторыми специфическими методами исследования осматриваемых пациентов. Эти методы не отличаются особой сложностью, что делает их доступными для врачей поликлинического профиля.

Современные методы лечения больных с ССГ

Терапия пациентов, обратившихся к офтальмологу или оптометристу, затруднена тем, что лечение синдрома, связана, прежде всего, с терапией основного заболевания, о котором пациент может и не догадываться.

Поэтому, важно объяснить необходимость полного обследования и базового лечения у специалиста соответствующего профиля.

Курация же больных с ССГ практически полностью возлагается на офтальмолога.

Создание условий для сокращения оттока из глаза слезной жидкости проводится исключительно в стационаре хирургическими методами.

Лечебные мероприятия, рекомендуемые больным, так же зависят от тяжести роговично-конъюнктивального ксероза и состоят из двух обязательных частей — увлажнение глаза и нормализация иммунного статуса организма в целом или органа зрения.

Подробнее стоит остановиться на препаратах под общим названием “искусственные слезы”.

Это водные растворы гидрофильных биологически инертных полимеров с включением различных консервантов и неорганических солей.

На протяжении многих лет жизни пациенты вынуждены закапывать их до 6 раз в сутки. Пролонгированные формы пока не нашли своего распространения.

Искусственная слеза образует на поверхности глазного яблока достаточно стабильную пленку, включающую в себя компоненты нативной слезной жидкости, если, конечно ее продукция еще сохранена. Ее повышенная вязкость так же является положительным фактором.

Предпочтение можно было бы отдать природным полимерам – сыворотке крови, сухой плазме и др., если бы не технические трудности, низкая эффективность и высокая цена конечного продукта. Поэтому они были успешно заменены искусственными полимерами, среди которых наибольшее значение приобрела метилцеллюлоза и ее производные.

Из недостатков можно отметить раздражение поврежденных тканей, задержку регенерации эпителия и способность в больших концентрациях обтурировать слезотводящие пути.

Значительно меньшими побочными эффектами обладает поливиниловый спирт. Его водные растворы 1,4-3,0% растворы практически не токсичны и не раздражают ткани глаза и даже способствуют заживлению ран. Один серьезный недостаток препарата сводит на нет все его достоинства. Это быстрое загустевание с образованием комочков на ресницах.

В качестве полимерной основы используются и такие вещества как полиакриловая кислота, гиалуронат натрия, декстран и многое другое.

Другим компонентом искусственной слезы являются консерванты, используемые по суровой необходимости для предотвращения грибковой и микробной обсемененности. Это бензалконий-хлорид, хлорбутанол, хлоргексидин и др. Особенно остро вопрос об их токсичности стоит для пользователей МКЛ. Линза, пропитываясь консервантами, пролонгирует их вредное воздействие на эпителий роговицы.

Третий необходимый компонент слезы — микроэлементы и буферные системы, обеспечивает постоянную величину PH(7,2 — 7,5), электролитный состав и осмолярность (150- 300 мОсм\л) в пределах нормы.

Все перечисленные препараты позволяют восполнить недостающий объем жидкости в конъюнктивальной полости и повысить стабильность слезной пленки. Поэтому их можно использовать для лечения больных со всеми патогенетическими разновидностями ССГ.

Наряду с задачей протезирования нативной слезной пленки, в лечении роговично-конъюнктивального ксероза получают использование также стимуляторы слезопродукции и муколитические средства, предназначенные для растворения слизистых «нитей» и «глыбок» с последующим формированием «слизистой» слезной пленки. Однако показания к их назначению в настоящее время довольно ограничены.

Кроме того, Бромгексин, оказавшийся наиболее выгодным муколитическим препаратом, обладает выраженными раздражающими свойствами. Правда, ему свойственен также и стимулирующий слезопродукцию эффект.

Арсенал терапевтических средств, широко применяемых сегодня для увлажнения глаза из «дополнительных источников» в целях лечения ССГ, достаточно велик.

Однако, в случае недостаточной их эффективности на первый план могут выступить уже хирургические методы лечения рассматриваемого синдрома, также основанные на дополнительном увлажнении глаза.

При отсутствии эффекта от лечения показана обтурация слезоотводящих путей полимерными пробочками — обтураторами, а при неэффективности последней и выраженном снижении слезопродукции – пересадка в конъюнктивальную полость малых слезных желез.

В последние годы в комплексном лечении больных с ССГ все большее значение приобретает иммунокорригирующая терапия , позволяющая нормализовать иммунный статус, как всего организма больного, так и непосредственно тканей слезных желез, роговицы и конъюнктивы. Разумеется, это благоприятно сказывается на итоговых результатах проводимой терапии.

Иммунокорригирующая терапия наиболее эффективна, когда выбор препарата ориентирован на результаты исследования in vitro индивидуальной чувствительности к нему больного.

Следует отметить, что при наличии изменений роговицы, конъюнктивы или век дистрофического, воспалительного или иного характера, необходимо одновременно проводить и соответствующую симптоматическую терапию .

В частности, в подобных случаях хорошо зарекомендовали себя инстилляции в конъюнктивальную полость витаминных и аминокислотных препаратов (тауфон, катахром и др.), применение стимулирующих регенераторные процессы в роговице и конъюнктиве гелей корнерегеля, актовегина и солкосерила, местное и системное использование антиметаболитов.

У больных с хроническим мейбомиевым блефаритом, сопровождающимся ССГ на почве патологии липидного слоя слезной пленки, хорошо зарекомендовал себя следующий комплекс лечебных процедур. После обработки свободных краев век спирт-эфирной смесью, производят массаж век, путем прижатия их хрящей конъюнктивальными поверхностями друг к другу по всей площади. Затем свободные края век вновь обрабатывают спирт-эфирной смесью, удаляя при этом выдавленный из мейбомиевых желез секрет. Завершают процедуру смазыванием свободных краев век антисептическим раствором.

Одновременно с проведением симптоматической терапии целесообразно закапывание «искусственных слез». Они пролонгируют эффект перечисленных лекарственных средств и «смягчают» их возможное раздражающее действие.

В лечении ССГ, особенно его синдромальных форм, большое значение имеют также и общеукрепляющие средства : препараты витаминов (А, В1, В2, В6, С, Е), микроэлементов (кальций, железо, магний) и др. Так только на фоне перорального применения перечисленных выше препаратов у соматически здоровых людей-добровольцев стабильность слезной пленки возросла почти вдвое.

При назначении и проведении лечения больному с ССГ необходимо одновременно выявить и, по возможности, исключить факторы внешней среды, вызывающие (или утяжеляющие) явления ССГ.

Необходимо, чтобы пациенты с ССГ проживали в помещениях, максимально очищенных от пыли и дыма, особенно если патогенез их заболевания связан со снижением слезопродукции или изменением рН слезы. Большие неудобства при этом возникают, когда влажность окружающего воздуха опускается ниже 50%, что часто происходит в зимние месяцы в комнатах с центральным отоплением.

В заключении, следует подчеркнуть, что рассмотренные выше методы лечения больных с ССГ требуют в большинстве случаев комплексного применения. При этом, конечно, следует ориентироваться на степень тяжести клинического течения заболевания, а также на показатели стабильности слезной пленки. При отсутствии положительного эффекта от перечисленных выше мероприятий и в случаях, когда в патогенезе ССГ доминирует снижение общей слезопродукции (результат пробы по Ширмер 2мм / 5 мин и менее) показана пересадка в конъюнктивальную полость заинтересованного глаза малых слюнных желез.

Наличие изменений роговицы, конъюнктивы или век дистрофического, воспалительного или иного характера требует проведения одновременно с базовой и соответствующей симптоматической терапии.

У больных с синдромальным роговично-конъюнктивальным ксерозом целесообразно также применение иммунокорригирующей терапии.

Деформация конъюнктивальной полости и роговично-конъюнктивальный ксероз у больного с глазным пемфигусом

Контроль за проводимым лечением осуществляют офтальмологи и, частично оптометристы, ориентируясь на показатели стабильности слезной пленки и динамику клинических симптомов ССГ.

Периодичность осмотров больных определяют индивидуально, однако в первые месяцы терапии они, по возможности, должны быть еженедельными, а затем, по мере стабилизации явлений ССГ — ежеквартальными или даже ежегодными.

Проблема диагностики и лечения синдрома «сухого глаза» остается одной из весьма актуальных в современной офтальмологии.

Из представленных выше данных следует, что синдром «сухого глаза» может развиваться у людей различного возраста при ряде заболеваний глаз и всего организма.

Диагностика этой патологии органа зрения базируется (с учетом жалоб пациента и его анамнеза) на правильном анализе клинической картины развивающегося заболевания. Для ее объективизации необходим целенаправленный поиск всех известных признаков ксероза поверхностных тканей глаза с постановкой ряда проб, характеризующих функциональное состояние слезопродукции и стабильность прероговичной слезной пленки.

Лечение проявлений рассмотренного синдрома наиболее эффективно, когда терапевтические мероприятия осуществляются дифференцированно, то есть с учетом тяжести и патогенетической формы роговично-конъюнктивального ксероза.

При ССГ необходим постоянный контроль за состоянием больного. В отсутствии адекватного лечения при тяжелой форме заболевания возможно присоединение вторичной инфекции и развитей кератита.

Тяжелое течение ССГ приводит к развитию дистрофий роговицы и стойкому снижению остроты зрения из-за помутнения роговицы.

Дальнейший прогресс в рассмотренной области связан с поиском новых диагностических средств, позволяющих оценивать стабильность прероговичной слезной пленки без использования инвазивных методик, а также с разработкой таких составов «искусственной слезы», которые были бы ориентированы на различные патогенетические типы синдрома «сухого глаза».

Список литературы:

1. «Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение)», Санкт-Петербург, 2003;
2. «Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение)», Санкт-Петербург, 2002;
3. «Рациональная фармакотерапия в офтальмологии» под ред. Е.А. Егорова, Москва, изд. Литера, 2006;
4. «Глазные болезни», Архангельский В.Н., изд. Медицина, Москва, 1969;
5. Минаев Ю.Л., «Что такое компьютерный зрительный синдром и как с ним бороться» статья «Вестник оптометрии» №6, стр. 36-38, 2008 г.;
6. Мягков А.В., Соголовская Е.Г., «Применение красителей для диагностики повреждений эпителия роговицы и конъюнктивы глаз при подборе контактных линз».

Ксероз (ксерофтальмия) - это высыхание слизистой оболочки глаза, которое может быть вызвано двумя причинами:

1. в результате местного продолжительного повреждающего воздействия на глаз;
2. общими заболеваниями.

Первая группа причинных факторов - это рубцовые изменения конъюнктивы, вызванные:

1. трахомой, ожогами, пемфигоидом, дифтерией и т.д., начинающиеся с небольших ограниченных участков, с по степенным вовлечением в патологический процесс всей конъюнктивы и роговицы;
2. эктропионом и лагофтальмом, обусловливающими недостаточное прикрытие глазного яблока веками.

При развитии заболевания изменения происходят главным образом в эпителии, который становится похожим на эпидермис кожи. Формируются грануляционный и роговый слои, прекращается секреция слизи. Вследствие этого возникает компенсаторное усиление активности в мейбомиевых железах, благодаря которой сухая поверхность конъюнктивы покрывается их жирным секретом, но в результате слеза теряет способность смачивать слизистую оболочку. При этом отмечается чрезмерный рост палочки ксероза (непатогенный микроорганизм конъюнктивальной полости), однако этот сапрофит не имеет причинной связи с данным заболеванием.

Следует заметить, что при ксерозе не происходит нарушения функции слезного аппарата. Ксероз не наступает даже при экстирпации слезной железы, так как конъюнктива может достаточно эффективно смачиваться своим собственным секретом. С другой стороны, если секреторная активность самой конъюнктивы снижается, то может наступить ксероз даже при нормальной или повышенной секреции слезной жидкости.

Ко второй группе причинных факторов ксероза относится дефицит жирорастворимого витамина в пище. При этом заболевание протекает в легкой форме, наблюдается в основном у детей, особенно у мальчиков, и сопровождается ночной слепотой. При этом конъюнктива становится менее прозрачной, суховатой; на слизистой с наружной и внутренней стороны роговицы появляются маленькие, треугольной формы белые, шероховатые пятна, покрытые пенистым отделяемым и не смачивающиеся слезой (пятна Искерского-Бито). Пенистые пятна обусловлены излишком секрета мейбомиевых желез, который при мигательных движениях век взбивается в пену и, смешиваясь со спущенным эпителием роговой оболочки, оседает на пораженных участках суховатой, шероховатой конъюнктивы. Эти изменения обычно наблюдаются в летние месяцы, причем у детей не обязательно связаны с плохим питанием. Подобные легкие формы заболевания, сочетающиеся с ночной слепотой, также наблюдаются у умственно отсталых детей и могут сопровождаться кератомаляцией и некрозом роговицы.

3
1 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург
2 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ГБУЗ «Мариинская больница», Санкт-Петербург
3 ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Медикаментозная терапия на сегодняшний день занимает ведущее место в лечении больных с синдромом «сухого глаза». Она направлена на восполнение дефицита влаги в конъюнктивальной полости, купирование воспалительного процесса, гиперосмолярности слезной пленки, нормализацию местного иммунитета и др.
Во многом эти задачи решают слезозаменители различного состава. Действенным направлением лечения таких больных служит метаболическая терапия, возможности которой на сегодняшний день расширились в связи с разработкой препарата «искусственной слезы» Стиллавит®, содержащего 0,05% хондроитинсульфат натрия, 0,16% натрия гиалуронат и 1% декспантенол. Эффект препарата проявляется за счет его высоких увлажняющих, противовоспалительных свойств, а также стимуляции репаративных процессов в тканях глазной поверхности.
Ключевые слова: синдром «сухого глаза», ксероз глазной поверхности, препараты «искусственной слезы», Стиллавит.
Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 1. С. –46.

Для цитирования: Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. №1. С. 39-46

New possibilities of drug-based therapy in patients with corneoconjunctival xerosis

Brzhesky V.V. 1 , Kalinina I.V. 2 , Popov V.Yu. 1

1 Saint Petersburg State Medical Pediatric University, Russia
2 Mariinsky Hospital, St. Petersburg, Russia

Today drug-based therapy is the most convenient treatment in patients with dry eye syndrome (DES). It makes up tear deficiency in the conjunctival cavity, decreases inflammation, hyperosmolarity of the tear film and normalizes the local immunity.
The artificial tears can solve some of these problems. Metabolic therapy is effective in patients with DES. Eye drops Stillavit® contains 0.05% - sodium chondroitin sulfate, 0.16% - sodium hyaluronate and 1% - dexpanthenol, which provides comprehensive pharmacological effect, e.g. moisturizing (due to acid hyaluronic and chondroitin sulfate), stimulation of reparative processes in ocular surface tissue (due to all 3 components), and anti-inflammatory activity (due to chondroitin sulfate).
The paper addresses main directions of drug-based therapy in patients with DES (anti-inflammatory, immunomodulating, metabolic therapy and osmoprotection of ocular surface epithelium).
Keywords : dry eye syndrome, xerosis of the ocular surface, artificial tears, Stillavit.
For citation: Brzhesky V.V., Kalinina I.V., Popov V.Yu. New possibilities of drug-based therapy in patients with corneoconjunctival xerosis // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 1. P. 39–46.

Статья посвящена новым возможностям медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом

На протяжении ряда лет синдром «сухого глаза» (ССГ) не теряет своей значимости в структуре офтальмологической патологии. С одной стороны, это связано с широкой распространенностью рассматриваемого заболевания, с другой – с тяжестью клинического течения и исходов некоторых его клинических форм. В частности, по данным ряда исследователей, ССГ в последние годы наблюдается у 4–8% подростков, 12–22% лиц старше 40 лет, 30–34% – старше 65 лет .
При этом клинические проявления ССГ, заключа­ющиеся в развитии так называемого роговично-конъюнк­тивального ксероза (РКК), нередко сопровождаются не­обратимыми морфологическими изменениями конъюнк­тивы и, главным образом, роговицы. При этом, как показывает практика, их можно встретить в широком диапазоне: от минимальных дистрофических изменений эпителия до глубокого деструктивного процесса: про­грессирующей язвы роговицы или даже кератомаляции .
Как известно, центральным звеном патогенеза ССГ является нарушение стабильности прероговичной слезной пленки (ПСП) с повышением ее испаряемости и увеличением осмолярности. Это сопровождается дегидратацией клеток эпителия глазной поверхности (вследствие перехода влаги из них в гипертоническую слезную пленку), развитием воспалительной реакции роговицы и конъюнктивы. В совокупности эти состояния утяжеляют друг друга, приводя к метаболическим нарушениям в эпителии глазной поверхности, клинически проявляющимся его дегенеративными изменениями. В результате этих процессов стабильность слезной пленки нарушается, ее испаряемость и осмолярность еще более увеличиваются, и порочный круг замыкается.
Соответственно, и лечение таких больных должно предусматривать комплекс мероприятий, направленных на купирование патогенных факторов – звеньев этого порочного круга (рис. 1). Оно включает слезозаместительную, метаболическую, противовоспалительную (при необходимости – иммуносупрессивную) терапию, коррекцию осмолярности слезной пленки и/или клеток эпителия роговицы и конъюнктивы и другие, в т. ч. хирургические лечебные мероприятия.

Безусловно, лечение больных рассматриваемой категории традиционно начинают с медикаментозной терапии, основу которой уже на протяжении многих лет составляет применение препаратов «искусственной слезы». Они призваны восполнить дефицит влаги в конъюнктивальной полости и повысить стабильность ПСП. Кроме того, они «разбавляют» влагу конъюнктивальной полости, снижая ее осмолярность и, соответственно, препятствуют дегидратации эпителия глазной поверхности.
В таблице 1 представлены препараты, зарегистрированные в настоящее время в России. Они отличаются главным образом вязкостью и вариантом химического состава, в конечном итоге определяющим их клинический эффект.

Фармакологический эффект этих препаратов обусловлен их замещающим действием преимущественно на муциновый и водянистый слои ПСП. Входящие в их состав гидрофильные полимеры искусственного происхождения (производные метилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и др.), а также природные мукополисахариды, дисахарид трегалоза и многие другие смешиваются с остатками нативной слезы и стабилизируют ПСП .
«Искусственную слезу» закапывают в конъюнктивальную полость больного глаза, подобно любым другим глазным каплям, с периодичностью 3–4 р./сут. В дальнейшем частоту инстилляций препарата пациент регулирует сам, ориентируясь на возобновление субъективного дискомфорта после предшествующего закапывания.
Рассматриваемые препараты делят на 3 группы: низкой и высокой вязкости, а также глазные гели (табл. 1).
Гелевые препараты обычно инстиллируют реже, чем слезозаместители низкой вязкости. Как показывает практика, в большинстве случаев больным с РКК целесообразно комбинировать глазные гели с препаратами низкой вязкости. При этом в качестве базового препарата пациентам с ксерозом средней и тяжелой степени закапывают гелевый препарат («искусственные слезы» низкой вязкости лишь дополняют терапию), а с ССГ легкой и, напротив, крайне тяжелой степени – слезозаменители низкой вязкости. Гелевый препарат таким пациентам назначают однократно, на ночь. Последней «точкой» в выборе препарата «искусственной слезы» все же является его индивидуальная переносимость конкретным больным.
Многие из перечисленных в таблице 1 препаратов «искусственной слезы» наряду с возможностью стабилизировать слезную пленку обладают и дополнительными свойствами, позволяющими им обеспечивать реализацию некоторых из указанных выше направлений комплексного лечения больных с ССГ.
В частности, целый ряд слезозаменителей, помимо рассмотренных выше качеств, обладает также свойствами стимулировать метаболические процессы в тканях роговицы и конъюнктивы. Подобные препараты содержат вещества, стимулирующие репаративную регенерацию роговицы.
В частности, такими дополнительными ингредиентами слезозаменителей, стимулирующими метаболические процессы, служат декспантенол, гепарин натрия, витамин В12 (цианокобаламин), витамин А, митохондриально-адресованный антиоксидант SkQ1 и др. .
Не менее значимой метаболической активностью обладают также и некоторые полимерные основы препаратов «искусственной слезы», сочетающие функции стабилизации ПСП и стимуляции метаболических процессов в эпителии глазной поверхности.
Среди рассматриваемых полимерных основ слезозаменителей подобным эффектом обладают природные мукополисахариды: гиалуроновая кислота (ГК) (в диапазоне 0,1–0,3%), гидроксипропил гуар, хондроитинсульфат (0,05%), трегалоза (3%) и полисахарид семян тамаринда (TS-полисахарид) .
Из числа «искусственных слез», основанных на природных полисахаридах, наиболее широкое распространение получили препараты ГК. Как известно, наряду с высокой метаболической активностью (стимуляция миграции клеток эпителия роговицы и репаративных возможностей стромы роговицы и бульбарной конъюнктивы, антиоксидантные свойства и др. ), ГК присущ ряд характеристик, определяющих ее увлажняющие свойства. Главными из них являются концентрация ГК в водном растворе слезозаменителя и ее молекулярная масса, прямо пропорциональная длине молекулярной цепи полисахарида. И концентрация, и молекулярная масса определяют реологические свойства таких растворов .
Молекулы ГК закручиваются в водном растворе с образованием пространственной структуры «клубка». При концентрации ≥1 мг/мл (≥0,1%) эти молекулы начинают контактировать между собой, а при более высоких концентрациях их «клубки» взаимно проникают друг в друга и формируют гибкую трехмерную молекулярную сеть – так называемую «молекулярную губку», связывающую воду .
Результатами ряда исследований было установлено, что терапевтической эффективностью при РКК обладают растворы ГК с концентрацией 0,1–0,3% . При этом нижний предел вязкости определяется минимальным фармакологическим эффектом препарата, а верхний – индивидуальной чувствительностью к нему пациента с ССГ, поскольку при дальнейшем увеличении концентрации ГК ухудшается переносимость таких растворов из-за значительного увеличения их вязкости .
Другим природным полимерным соединением является хондроитинсульфат. С этим гликозаминогликаном связан целый ряд клинических эффектов, основными из которых являются противовоспалительное действие и стимуляция репаративной регенерации. В частности, хондроитинсульфат способен связываться с поврежденными коллагеновыми структурами роговицы, уменьшать хемоаттрактацию цитокинов и других медиаторов воспаления в очаге повреждения. Ему также свойственно модулировать репаративные процессы без избыточного рубцевания, за счет связывания протофибрилл в фибриллы и организации фибрилл в волокна коллагена. И, наконец, хондроитинсульфат стимулирует выработку собственных гликозаминогликанов роговицы, которые регулируют процессы заживления и предотвращают излишнее рубцевание и помутнение роговицы .
В составе одного препарата «искусственной слезы» Стиллавит® удалось объединить 0,05% хондроитинсульфат натрия, 0,16% натрия гиалуронат и 1% декспантенол, обеспечив таким образом комплексный фармакологический эффект. Последний проявляется выраженным увлажняющим действием препарата (эффект гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата), стимуляцией репаративных процессов в тканях глазной поверхности (все три компонента препарата), а также противовоспалительным эффектом (хондроитинсульфат).
Показанием к назначению препарата Стиллавит® служит наличие у больного ССГ, сопровождающегося ксеротическими изменениями эпителия глазной поверхности. Однако с учетом того, что Стиллавит® является препаратом «искусственной слезы» низкой вязкости, область его применения может быть закономерно расширена.
Безусловно, терапия больных с ССГ не ограничивается применением слезозаменителей рассмотренной направленности. Ее дополняют метаболические средства(декспантенол, депротеинизированный диализат из крови здоровых молочных телят, гликозаминогликаны сульфатированные, ретинола пальмитат (витамин А) или др.).
Наряду с метаболической терапией все большее клиническое распространение получают лечебные мероприятия, направленные на предотвращение и купирование воспалительного процесса, сопутствующего ССГ (рис. 1).
В частности, пациентам, у которых ССГ связан с повышенной испаряемостью и гиперосмолярностью слезной пленки, показаны слезозаменители, содержащие осмопротекторы: левокарнитин и эритритол либо глицерин. Осмопротекторы, проникая внутрь клеток эпителия глазной поверхности, повышают их осмолярность, предупреждая дегидратацию на почве потери внутриклеточной жидкости в «гиперосмолярную» слезную пленку по осмотическому градиенту .
Важным направлением лечения больных с ССГ является противовоспалительная терапия. Традиционно она базируется на инстилляциях глюкокортикостероидных препаратов. Вместе с тем в лечении больных с РКК их эффект неоднозначен.
С одной стороны, рассматриваемые препараты являются наиболее действенными противовоспалительными средствами, к тому же обладающими антипролиферативным эффектом, препятствующим избыточному рубцеванию тканей глазной поверхности и конъюнктивизации роговицы . С другой стороны, их длительное применение зачастую сопровождается истончением ксеротически измененной роговицы, прогрессированием язвенного процесса с развитием соответствующих осложнений.
С учетом этих обстоятельств назначать официнальные препараты глюкокортикостероидов пациентам с ксерозом роговицы, сопровождающимся клиническими признаками воспаления, следует лишь при ее полной эпителизации. Необходим строгий контроль за толщиной роговицы в ходе лечения. В прочих ситуациях (за исключением случаев обширной деэпителизации роговицы или ее изъязвления) целесообразно ограничиться инстилляциями в конъюнктивальную полость раствора дексаметазона низкой концентрации (0,01%). Причем переносимость этого препарата существенно улучшается при использовании в качестве растворителя лекарственного вещества 6% раствора поливинилпирролидона . Обладая достаточно выраженным противовоспалительным эффектом, препарат имеет свойства «искусственной слезы» (6% поливинилпирролидон), оказывая комплексный терапевтический эффект.
Инстилляции в конъюнктивальную полость глюкокортикостероидных препаратов противопоказаны больным с выраженными деструктивными изменениями роговицы ксеротической природы, в т. ч. обширными эрозиями, язвами и др. В таких случаях на первый план выходят нестероидные противовоспалительные средства. Из них в указанных целях применяется 0,09% бромфенак. Его достаточно закапывать 1 р./сут .
Системное применение тетрациклина (доксициклина, миноциклина) служит дополнением к местной противовоспалительной терапии. В последние годы установлено, что наряду с сомнительным антибактериальным эффектом рассматриваемые антибиотики обладают достаточно ощутимым противовоспалительным действием. В частности, известно, что эти препараты способны ингибировать активность и синтез матричных металлопротеаз, синтез оксида азота и интерлейкина-1, а также фактора некроза опухоли альфа в различных тканях, в т. ч. в эпителии глазной поверхности . Тетрациклин назначают внутрь в таблетках в дозе 50–100 мг/сут, доксициклин – от 40 до 200 мг/сут в течение 2–3 мес., миноциклин – по 100 мг/сут в течение 3 мес. .
И все же, с учетом необходимости профилактики у больных рассматриваемой категории вторичной инфекции, достаточно своевременным явилось назначение инстилляций в конъюнктивальную полость 1% азитромицина, наряду с выраженной антибактериальной активностью также обладающего доказанным противовоспалительным эффектом .
Весьма действенным направлением лечения больных с тяжелым и крайне тяжелым течением РКК служит иммуносупрессивная терапия. Основу данного терапевтического направления сегодня составляют систематические инстилляции в конъюнктивальную полость 0,05% циклоспорина. Зарегистрированный в нашей стране офтальмологический раствор 0,05% циклоспорина инстиллируют в конъюнктивальную полость больного глаза с частотой 2 р./сут в течение 6 мес. . Надо отметить, что инстилляции этого препарата не лишены и побочных эффектов, заключающихся главным образом в его раздражающем действии.
Это обстоятельство явилось стимулом для модификации препаратов циклоспорина в целях улучшения их переносимости, но без снижения эффективности. В частности, разработана катионная эмульсия циклоспорина с улучшенной переносимостью препарата и увеличенной продолжительностью его пребывания в конъюнктивальной полости, что позволило, с одной стороны, повысить дозу циклоспорина в глазных каплях и обойтись однократным его закапыванием в течение дня, с другой.
В ряде случаев прогрессирования язвы роговицы у больных с крайне тяжелой формой РКК проводимую терапию целесообразно дополнить 4–6-кратными инстилляциями в конъюнктивальную полость противоферментных препаратов: апротинина или его аналогов . Основные направления терапевтических мероприятий, осуществляемых пациентам с различными особенностями клинического течения РКК, представлены в таблице 2.
Существенно меньшее практическое применение получили стимуляторы продукции компонентов ПСП (табл. 3). К их числу относится применяемый в нашей стране пентоксифиллин, оказывающий сосудорасширяющее действие, улучшающий микроциркуляцию, реологические свойства крови и снабжение тканей кислородом.

По предложению А.И. Еременко и С.В. Янченко (2010) пентоксифиллин вводят как парабульбарно, в дозе 0,5 мл 2% раствора (10 мг), так и лимфотропно (в смеси с анестетиком), курсами по 8 инъекций . О возможности стимуляции слезопродукции с помощью системного введения пентоксифиллина (внутрь по 100 мг 3 р./сут в течение 1,5–2 мес.) также сообщают Е.Э. Луцевич и соавт. (2005) , Э.А. Матевосова (2009) и др.
Важным аспектом лечения больных с синдромальными формами РКК является терапия системного заболевания, ассоциированного с ССГ, которую назначает и контролирует специалист соответствующего профиля (ревматолог, эндокринолог, гематолог и др.).
В целом медикаментозное лечение заболеваний роговицы ксеротической этиологии представляет собой непростую задачу. Вместе с тем рациональный выбор препаратов «искусственной слезы», в состав которых входят метаболически активные ингредиенты, противовоспалительных, иммуносупрессивных и других препаратов создают оптимальные условия как для профилактики указанных заболеваний, так и для их своевременного лечения. Эти обстоятельства стимулируют к активному назначению больным с ССГ рассмотренных выше препаратов, зарегистрированных в нашей стране, и дальнейшей разработке отечественных препаратов соответствующей направленности.

Литература

1. Tsubota K., Kawashima M., Inaba T. et al. The antiaging approach for the treatment of dry eye // Cornea. 2012. Vol. 31 (1). P. 3–8.
2. Versura P., Profazio V., Giannaccare G. et al. Discomfort symptoms reduction and ocular surface parameters recovery with Artelac Rebalance treatment in mild–moderate dry eye // Europ. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 23 (4). P. 488–495.
3. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). Изд-е 2-е., перераб. и доп. СПб.: Левша, 2003 .
4. Бржеский В.В., Калинина И.В. Основные направления медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // Медицинский совет. 2015. № 11. C. 120–125 .
5. Brzheskiy V.V., Efimova E.L., Vorontsova T.N. et al. Results of a multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled clinical study of the efficacy and safety of visomitin eye drops in patients with dry eye syndrome // Advances in Therapy. 2015. Vol. 32 (12). P. 1263–1279.
6. Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N. et al. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescenceandacuteage-related pathologies // Curr. Drug Targets. 2011. Vol. 12. P. 800–826.
7. Li J., Roubeix Ch., Wang Y. et al. Therapeutic efficacy of trehalose eye drops for treatment of murine dry eye induced by an intelligently controlled environmental system // Molec. Vis. 2012. Vol. 18. P. 317–329.
8. Müller-Lierheim W.G.K. Trünenersatzlösungen. Neues über Hyaluronsäure // Aktuelle Kontaktologie. 2015. Vol. 11 (24). P. 17–19.
9. Ridder W.H., Karsolia A. New drugs for the treatment of dry eye disease // Clinical Optometry. 2015. Vol. 7. P. 91–102.
10. Hamano T., Horimoto K., Lee M., Komemushi S. Sodium hyaluronate eye drops enhance tear film stability // Jap. J. Ophthalmol. 1996. Vol. 40 (1). P. 62–65.
11. Тахчиди Е.Х., Горбунова К.С. Применение сульфатированных гликозаминогликанов в офтальмологии // Вестник ОГУ. 2012. № 148 (12). С. 201–204 .
12. Guillon M., Maissa C., Ho S. Evaluation of the effects on conjunctival tissues of Optive eye drops over one month usage // Contact Lens Ant. Eye. 2010. Vol. 33 (2). P. 93–99.
13. De Paiva C.S., Corrales R.M., Villarreal A.L. et al. Apical corneal barrier disruption in experimental murine dry eye is abrogated by methylprednisolone and doxycycline // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. Vol. 47. P. 2847–2856.
14. Fujishima H., Fuseya M., Ogata M., Murat D. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution for treatment of dry eye disease // Asia Pac. J. Ophthalmol. 2015. Vol. 4 (1). P. 9–13.
15. Li D.Q., Luo L., Chen Z. et al. JNK and ERK MAP kinases mediate induction of IL-1beta, TNF-alpha and IL-8 following hyperosmolar stress in human limbal epithelial cells // Exp. Eye Res. 2006. Vol. 82. P. 588–596.
16. Aronowicz J.D., Shine W.E., Oral D. et al. Short term oral minocycline treatment of meibomianitis // Brit. J. Ophthalmol. 2006. Vol. 90. P. 856–860.
17. Foulks G.N., Borchman D., Yappert M., Kakar S. Topical azithromycin and oral doxycycline therapy of meibomian gland dysfunction: a comparative clinical and spectroscopic pilot study // Cornea. 2013. Vol. 32 (1). P. 44–53.
18. Perry H.D., Solomon R., Donnenfeld E.D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease // Arch. Ophthalmol. 2008. Vol. 126 (8). P. 1046–1050.
19. Журова С.Г., Бржеский̆ В.В., Калинина И.В., Ефимова Е.Л. Лечение язвы роговицы ксеротической̆ этиологии // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2010. № 11 (2). С. 49–52 .
20. Rocha E.M., Сotrim A.P., Marques D.L. et al. Secretagogues, mucolytics and anticollagenolytics for dry eye diseases treatment // Ocular surface disorders / Ed by: J.M. Benitez-del-Castillo, M.A. Lemp. London etc.: JP Medical LTD, 2013. P. 263–266.
21. Еременко А.И., Янченко С.В. Оптимизация терапии возрастной формы синдрома «сухого глаза» // Офтальмологические ведомости. 2010. № 3 (2). C. 73–80 .
22. Луцевич Е.Э., Сафонова Т.Н., Лабиди А. и др. Возможности стимуляции слезопродукции // Современные методы диагностики и лечения заболеваний слезных органов. М. 2005. С. 201–204 .
23. Матевосова Э.А. Возможности стимуляции секреции слезы у больных с гиполакримией при синдроме «сухого» глаза: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2009 .