Proizvodi se gonadotropni hormon. Uloga gonadotropnih hormona u regulaciji funkcija ženskog organizma Lučenje gonadotropina, šta
Gonadotropni hormoni uključuju FSH (folikulostimulirajući hormon), LTG (luteotropni hormon) i LH (luteinizirajući hormon).
Ovi hormoni utiču na razvoj i rast folikula, funkciju i formiranje žutog tela u jajnicima. Ali u ranoj fazi, rast folikula ne ovisi o gonadotropnim hormonima, već se javlja i nakon hipofizektomije.
Šta je GnRH?
Gonadotropni oslobađajući hormon (GnRH) je hipotalamički regulator reproduktivne funkcije prvog reda. Postoje dva tipa kod ljudi (GnRH-1 i GnRH-2). Oba su peptidi koji se sastoje od 10 aminokiselina, njihovu sintezu kodiraju različiti geni.
FSH proizvode mali, okrugli bazofili koji se nalaze u prednjem režnju hipofize u perifernim područjima. Ovaj hormon djeluje u fazi prezentacije velike oocite iz jajeta, koja je okružena s nekoliko slojeva granuloze. FSH podstiče proliferaciju ćelija granuloze i lučenje folikularne tečnosti.
Kako nastaju gonadotropni hormoni?
Bazofili, koji se nalaze u prednjem režnju, odnosno u njegovom središnjem dijelu, formiraju LH. Kod žena ovaj hormon potiče transformaciju folikula u žuto tijelo i ovulaciju. A kod muškaraca, ovaj hormon stimuliše GSIC, intersticijske ćelije.
LH i FSH su hormoni slični po hemijskoj strukturi i fizičko-hemijskim svojstvima. Njihov odnos zavisi od faze menstrualnog ciklusa tokom koje se luče. Sinergisti u akciji, LH i FSH provode skoro sve biološke procese kroz zajedničko lučenje.
Gonadotropni hormoni - šta se zna o njima?
Osnovne funkcije hormona
Prolaktin ili LTG proizvodi hipofiza i njeni acidofili. Utječe na žuto tijelo i podržava njegovu endokrinu funkciju. Utiče na proizvodnju mlijeka nakon porođaja. Može se zaključiti da ovaj hormon djeluje nakon preliminarne stimulacije ciljnih organa LH i FSH. Lučenje FSH potiskuje hormon LTG, što se može povezati sa izostankom menstruacije tokom dojenja.
Tokom trudnoće u tkivu placente stvara se hCG, humani korionski gonadotropin, koji ima učinak sličan LH, iako se strukturom razlikuje od gonadotropnih hormona hipofize koji se koriste u hormonalnom liječenju.
Biološko djelovanje gonadotropnih hormona
Glavni učinak gonadotropnih hormona može se nazvati indirektnim djelovanjem na jajnik stimulacijom lučenja njegovih hormona, uslijed čega se stvara hipofizno-jajnički ciklus, s karakterističnim fluktuacijama u hormonskoj proizvodnji.
Odnos između aktivnosti jajnika i funkcije gonadotropne žlijezde hipofize igra važnu ulogu u regulaciji menstrualnog ciklusa. Određena količina gonadotropnih hormona hipofize stimulira proizvodnju hormona jajnika i uzrokuje povećanje koncentracije steroidnih hormona u krvi. Također se može primijetiti da povećan sadržaj hormona jajnika inhibira lučenje odgovarajućih hormona hipofize. Zbog toga su gonadotropni hormoni zanimljivi.
Ova interakcija se najjasnije može vidjeti između LH i FSH, te progesterona i estrogena. FSH stimuliše lučenje estrogena, razvoj i rast folikula, iako je prisustvo LH neophodno za punu proizvodnju estrogena. Snažan porast nivoa estrogena tokom ovulacije stimuliše LH i zaustavlja FSH. Žuto tijelo se razvija djelovanjem LH i njegova sekretorna aktivnost se povećava sa sekrecijom LTG. U tom slučaju nastaje progesteron koji potiskuje lučenje LH, a uz smanjeno lučenje LH i FSH počinje menstruacija. Menstruacija i ovulacija su rezultat ciklusa hipofiza-jajnik, koji nastaje cikličnosti u funkcijama jajnika i hipofize.
Utjecaj starosti i faze ciklusa
Starost i faza ciklusa utiču na lučenje gonadotropnih hormona. Tokom menopauze, kada funkcija jajnika prestane, gonadotropna aktivnost hipofize se povećava za više od pet puta. To je zbog činjenice da ne postoji inhibitorni učinak steroidnih hormona. Prevladava lučenje FSH.
Postoji vrlo malo podataka o biološkim efektima LTG. Smatra se da LTG hormon stimuliše biosintetske procese i laktaciju, kao i biosintezu proteina u mliječnoj žlijezdi, ubrzava razvoj i rast mliječnih žlijezda.
Gonadotropni hormoni - njihov metabolizam
Metabolizam gonadotropnih hormona nije dovoljno istražen. Prilično dugo cirkulišu u krvi i različito se raspoređuju u serumu: LH je koncentrisan u frakcijama b1-globulina i albumina, a FSH u frakcijama b2 i a1-globulina.Svi gonadotropini koji se formiraju u tijela se izlučuju urinom. Gonadotropni hormoni hipofize izolirani iz urina i krvi slični su po svojim fizičko-hemijskim svojstvima, ali je biološka aktivnost veća za gonadotropine krvi. Iako nema direktnih dokaza, postoji mogućnost da dođe do inaktivacije hormona u jetri.
Mehanizam djelovanja hormona
Budući da je poznato kako hormoni utiču na metabolizam, istraživanje mehanizma hormonskog djelovanja je od velikog interesa. Raznolikost efekata hormona na ljudski organizam, posebno serije steroida, očigledno je moguća zbog prisustva zajedničkog mehanizma delovanja na ćeliju.
Gonadotropni hormoni se proizvode, kao što je gore spomenuto, u hipofizi. Rezultati eksperimentalne studije 3H i 125I označenih hormona pokazali su postojanje mehanizma za prepoznavanje hormona u ćelijama ciljnih organa, preko kojeg se hormon akumulira u ćeliji.
Danas se smatra dokazanom povezanost između djelovanja hormona na stanice i visoko specifičnih proteinskih molekula i receptora. Postoje dvije vrste prijema - membranski prijem (za hormone proteinske prirode koji praktički ne prodiru u ćeliju) i intracelularni prijem (za steroidne hormone koji relativno lako prodiru u ćeliju).
U prvom slučaju, receptorski aparat se nalazi u citoplazmi ćelije i omogućava djelovanje hormona, au drugom slučaju određuje nastanak posrednika. Svi hormoni su povezani sa svojim specifičnim receptorima. U ciljnim organima ovog hormona nalaze se pretežno receptorski proteini, ali veliki potencijal za djelovanje hormona, posebno steroida, tjera nas da razmišljamo o prisustvu receptora i u drugim organima.
Šta se dešava u prvoj fazi?
Osnovom prve faze uticaja hormona na ćeliju može se nazvati formiranje njene veze sa proteinom i hormonsko-receptorskim kompleksom. Ovaj proces se odvija bez učešća enzima i reverzibilan je. Ograničena sposobnost vezivanja receptora za hormone štiti ćeliju od prodiranja biološki aktivnih tvari u nju u višku.
Glavna tačka djelovanja steroidnih hormona je ćelijsko jezgro. Može se zamisliti shema u kojoj formirani hormonsko-receptorski kompleks nakon transformacije prodire u jezgro, što rezultira sintezom specifične RNK, na čijoj se matrici u citoplazmi sintetiziraju enzimski specifični proteini, koji svojim djelovanjem osiguravaju djelovanje hormona. funkcije.
Peptidni hormoni, gonadotropini, počinju svoje djelovanje djelovanjem na sistem adenil ciklaze, ugrađen u ćelijsku membranu. Djelujući na stanice, hormoni hipofize aktiviraju enzim adenil ciklazu, lokaliziran u ćelijskoj membrani, koji je povezan s receptorom jedinstvenim za bilo koji hormon. Ovaj enzim potiče stvaranje cAMP (adenozin monofosfata) iz ATP-a blizu unutrašnje površine membrane u citoplazmi. U kombinaciji sa podjedinicom enzima zavisnog od cAMP-protein kinaze, aktivira se fosforilacija određenog broja enzima: lipaze B, fosforilaze B kinaze i drugih proteina. Fosforilacija proteina potiče sintezu proteina u polisomima i razgradnju glikogena, itd.
Na šta utiče nivo gonadotropnih hormona?
zaključci
Može se zaključiti da djelovanje gonadotropnih hormona uključuje 2 tipa receptorskih proteina: cAMP receptor i receptore membranskih hormona. U skladu s tim, cAMP se može nazvati intracelularnim medijatorom, koji osigurava distribuciju utjecaja ovog hormona na enzimske sisteme.
Odnosno, možemo zaključiti da je gonadotropni hormon veoma važan za ljude. Lijekovi koji sadrže hormone ovog tipa sve se više koriste za razne bolesti endokrinog sistema. Pomažu u uspostavljanju ispravne ravnoteže.
Ljudski hormoni su organske supstance različite strukture. Prema svom fiziološkom značaju, dijele se u dvije grupe: takozvane hormone okidača, koji stimulišu rad endokrinih žlijezda (hormoni hipotalamusa i hipofize), i hormone koji vrše funkciju, koji direktno utiču na određene funkcije organizma. .
Gonadotropni hormoni hipofize
Oni stimulišu aktivnost jajnika. Identificirana su tri takva hormona: folikulostimulirajući hormon (FSH), koji potiče razvoj folikula jajnika; luteinizirajući hormon (LH), koji uzrokuje luteinizaciju folikula; luteotropno (LTG), podržava funkciju žutog tela tokom menstrualnog ciklusa i ima laktotropni efekat.
FSH i LH su slični po hemijskoj strukturi (oba su glikoproteini), kao i po fizičko-hemijskim svojstvima. Zbog toga ih je vrlo teško izolirati iz hipofize u čistom obliku. Međutim, strukturna sličnost FSH i LH očito igra posebnu ulogu, budući da se regulacija aktivnosti jajnika odvija kroz kombinovano djelovanje ovih hormona.
FSH (relativna molekulska težina 30.000) formira male bazofile okruglog oblika koji se nalaze u perifernim područjima prednje hipofize. Jezgro ovih ćelija je nepravilnog oblika, a citoplazma sadrži veliki broj krupnih zrnaca glikoproteina.
LH (relativna molekulska težina 30.000) formiraju bazofili smješteni u središnjem dijelu prednjeg režnja. Njihova jezgra su također nepravilnog oblika, a citoplazma sadrži mnogo bazofilnih granula. Molekule FSH i LH sadrže komponentu ugljikohidrata, koja uključuje heksozu, fruktozu, heksosamin i sijaličnu kiselinu.
Fiziološka aktivnost oba hormona određena je prisustvom disulfidnih veza i visokim sadržajem cistina i cisteina.
Budući da su FSH i LH sinergisti i da se gotovo svi biološki efekti njihovog djelovanja – razvoj folikula, ovulacija, lučenje polnih hormona – provode zajedničkim otpuštanjem, racionalno je razmotriti njihovo kompleksno djelovanje na organe i sisteme.
Prema savremenim podacima, visoko prečišćeni preparati FSH ne stimulišu razvoj folikula u jajniku, dok mala primesa LH izaziva njihov rast i sazrevanje. Callantie (1965) je uspio pokazati da je specifično djelovanje FSH na jajnike da stimulira sintezu DNK u jezgrima folikularnih stanica. Kasnije studije su pokazale da je za to potrebno istovremeno djelovanje estrogena (Mangoe et al., 1972; Reter et al., 1972).
Poznato je da gonadotropini povećavaju težinu jajnika, a time i sintezu proteina. Oni pojačavaju aktivnost brojnih enzima uključenih u metabolizam proteina i ugljikohidrata.
Koncentracija FSH i LH u hipofizi postepeno raste prema početku puberteta. Biološka aktivnost gonadotropnog hormona kod ljudi različite dobi nije ista. Dakle, FSH izoliran iz urina djevojčica je mnogo aktivniji od onog izoliranog iz urina odraslih žena i žena koje su doživjele trudnoću.
Tokom trudnoće u placenti se formira još jedan gonadotropni hormon - humani korionski gojadotropin (HCG). Ima biološko djelovanje slično gonadotropnim hormonima hipofize. Lučenje gonadotropina od strane hipofize je oslabljeno tokom trudnoće.
Osim specifičnog djelovanja na jajnike, gonadotropni hormoni imaju izražen utjecaj na mnoge procese u tijelu. Utvrđeno je da i hCG i LH povećavaju fibrinolitičku aktivnost krvi (Ch. S. Guseinov et al., 1967). Prisustvo gonadotropina u proizvedenim albuminskim preparatima čini njihovu kliničku upotrebu efikasnom u lečenju alergija i bolesti sa imunološkom komponentom.
Uvođenjem gonadotropnih hormona mijenja se ekscitabilnost različitih dijelova nervnog sistema. Imaju pozitivan trofički učinak i ubrzavaju zacjeljivanje eksperimentalnih želučanih ulkusa kod životinja.
LTG (relativna molekulska težina 24.000-26.000) formiraju acidofili hipofize. Citoplazma ovih ćelija sadrži mnoga zrna koja su obojena u crveno karminom.
Prema hemijskoj strukturi, LTG je jednostavan protein. Njegov glavni biološki efekat je aktiviranje stvaranja mleka tokom laktacije kod nekih životinjskih vrsta i kod ljudi. Osim toga, hormon podržava endokrinu funkciju žutog tijela.
Antigonadotropini
Kada se gonadotropni hormoni izolirani iz seruma ili hipofize životinja unesu u ljudsko tijelo, u krvi se pojavljuju specifična antigonadotropna antitijela. Neutrališu dejstvo ubrizganog hormona.
Studije Stevensa i Crystlea (1973) pokazale su da se čak i sa uvođenjem humanog horionskog gonadotropina u tijelu stvaraju antitijela koja reaguju sa LH. Očigledno, ovo je uzrokovano sličnošću hemijske strukture CG i LG. Antigonadotropini mogu biti prisutni i u nedovoljno prečišćenim preparatima izolovanim iz urina ili tkiva hipofize (O. N. Savchenko, 1967). Priroda ovih supstanci još nije razjašnjena. Poznato je da su, za razliku od gonadotropnih hormona, toplotno stabilni.
Spolni hormoni
Takozvani izvršni hormoni koji utiču na genitalne organe, kao i na cijelo tijelo, spadaju u grupu polnih hormona („hormoni reprodukcije“). Nastaju u jajnicima, au manjim količinama u kori nadbubrežne žlijezde. Tokom trudnoće, izvor polnih hormona je posteljica.
Prema svom djelovanju i mjestu nastanka dijele se na: estrogene, koji izazivaju estrus (estrus) ili keratinizaciju vaginalnog epitela kod životinja; gestageni, ili hormoni žutog tijela, čije je glavno fiziološko svojstvo stimulirati procese koji osiguravaju implantaciju jajne stanice u razvoju i razvoj trudnoće; androgeni, ili muški polni hormoni koji imaju virilizirajući efekat.
Osim ovih tvari, jajnici proizvode još jedan hormon - relaksin, koji uzrokuje opuštanje ligamenata pubične simfize tokom porođaja, kao i omekšavanje grlića materice i širenje cervikalnog kanala. Međutim, uloga ovog hormona u tijelu nije dobro shvaćena.
Estrogeni i gestageni su ženski polni hormoni. Specifično deluju prvenstveno na reproduktivni sistem, kao i na mlečne žlezde. Organ koji je najosjetljiviji na djelovanje hormona obično se naziva ciljni organ. Za polne hormone, mete su materica, vagina, jajovodi i jajnici. Prema svojoj hemijskoj strukturi, svi polni hormoni, osim relaksina, klasifikovani su kao steroidi. To su tvari koje imaju strukturu ciklopentanfenantrena i izgrađene su prema općoj shemi. Prstenovi koji čine kostur steroida obično se označavaju slovima A, B, C i D.
Redoslijed numeriranja atoma ugljika u nizu steroidnih spojeva razvijao se historijski tokom njihovog istraživanja. Atomi ugljika prstenova A, B i D numerirani su u smjeru suprotnom od kazaljke na satu, atomi prstena C su numerirani u smjeru kazaljke na satu.
Estrogeni
Ovo su najvažniji ženski polni hormoni. Većina ih se formira u jajnicima - u intersticijskim stanicama i unutrašnjoj sluznici folikula. Kod žena koje nisu trudne, određena količina estrogena se proizvodi i u korteksu nadbubrežne žlijezde.
Glavni estrogeni su estradiol, estron i estriol. Osim toga, iz bioloških tekućina ljudskog tijela izolovan je niz drugih estrogenih hormona, koji se smatraju metaboličkim produktima tri glavna estrogena.
Zajedničko svojstvo svih ovih supstanci je sposobnost izazivanja estrusa kod životinja. Stoga se prilikom procjene aktivnosti određenog hormona uzima u obzir njegova minimalna količina koja uzrokuje estrus.
Za određivanje aktivnosti ženskih polnih hormona koristi se metoda Allen i Doisy. To uključuje ubrizgavanje ekstrakta jajnika ili različitih količina testiranih hormonskih supstanci kastriranim životinjama (miševima ili pacovima), što dovodi do njihovog ulaska u estrus. Bris uzet tokom estrusa sadrži veliki broj keratinizirajućih ćelija. Najmanja količina supstance, pri čijoj se primeni mogu detektovati keratinizirajuće ćelije kod 70% eksperimentalnih kastriranih miševa, naziva se mišja jedinica.
Prema međunarodnom sporazumu postignutom 1939. godine, kristalni estron se smatra standardnim lijekom.
I. N. Nazarov i L. D. Bergelson (1955.), ubrizgavajući potkožno estrogene hormone miševima, utvrdili su da je najmanja aktivna doza estrona 0,7 mcg, estradiola-176 - 0,1 i estriola - 10 mcg. Dakle, prema Allen i Doisy testu, najaktivniji estrogen je estradiol, a najmanje aktivan estriol.
Aktivnost hormona u velikoj mjeri ovisi o načinu primjene. Dakle, estriol ima slabiji učinak kada se primjenjuje potkožno, a snažniji kada se primjenjuje oralno od estrona.
Biološka aktivnost tri glavna estrogena je različita i svaki od njih ima različite efekte na ciljne organe – matericu i vaginu. Dakle, ako je estradiol aktivniji od estriola i estrona prema Allen i Doisy testu, onda se estriol pokazao najaktivnijim u drugom testu: povećanju težine maternice nezrelih štakora. Posljedično, endometrij je najosjetljiviji na estradiol, a mišić maternice je najosjetljiviji na estriol. Male doze estriola imaju značajan uticaj na vaginalno tkivo i cervikalni kanal. Kada se unese u epitel ovih organa, neutralni mukopolisaharidi se formiraju intenzivnije nego pod utjecajem estrona i estradiola. Endometrij reaguje samo na velike količine estriola.
Trenutno je sintetizirano više od 100 lijekova koji imaju izražena estrogena svojstva, ali nemaju steroidnu strukturu. Estrogenska aktivnost ovih supstanci je veća od one steroidnih hormona, osim toga, njihovo djelovanje je identično i pri oralnoj i parenteralnoj primjeni.
Glavno biološko svojstvo svih estrogena, kako steroidnih tako i nesteroidnih, je sposobnost specifičnog djelovanja na ženske genitalne organe i stimulacije razvoja sekundarnih polnih karakteristika.
Estrogeni uzrokuju hipertrofiju i hiperplaziju endometrijuma i miometrijuma. Čak i jedna injekcija ovih hormona utiče na krvne sudove materice, stimulišući lučenje histamina i serotonina, koji povećavaju propusnost kapilara materice, što dovodi do zadržavanja natrijuma i vode u tkivima. Cilindrični epitel grlića materice pod uticajem estrogena postaje višeslojan, epitel tubularnih žlezda počinje da luči mukozni sekret niske viskoznosti, usled čega, sa povećanjem lučenja estrogena, dolazi do prolaska sperme u šupljina materice je olakšana.
Pod uticajem estrogena, vaginalni epitel takođe prolazi kroz karakteristične promene. Slojevi ćelija se zgušnjavaju, u njima se taloži glikogen, koji potiče proliferaciju Dederlein štapića.
Estrogeni podstiču razvoj ekskretornog sistema mlečnih žlezda, kao i hipertrofiju strome žlezde. Od velikog interesa je pitanje uticaja estrogena na pojavu raka dojke. Iako eksperimenti na životinjama nisu pokazali strogu ovisnost razvoja karcinoma od doze primijenjenih estrogena, dokazana je veza između povećanja nivoa estrogena (perzistentnost folikula, tumori jajnika, itd.) i razvoja cistične fibrozne mastopatije. Povećanje mitotičke aktivnosti epitela dojke pod uticajem estrogena je ubedljivo dokazano (S. S. Lagučev, 1970).
Uvođenje velikih doza estrogena, kao i drugih hormona koje proizvode periferne endokrine žlijezde, inhibira lučenje okidačkih hormona hipofize i hipotalamusa, direktno povezanih sa proizvodnjom estrogena - FSH i LH.
Estrogeni hormoni ne utiču samo na ciljne organe, već i na celo telo, što se mora uzeti u obzir prilikom propisivanja hormonske terapije.
Pod uticajem estrogena, natrijum, voda i azot se zadržavaju u telu. Ovo obično smanjuje diurezu.
Jasno je izražen uticaj estrogena na metabolizam lipida. Postoji veza između funkcije jajnika i pojave ateroskleroze. Kada se uklone jajnici, kako u klinici tako iu eksperimentu, uočava se povećanje nivoa holesterola u krvi. Stoga se estrogeni koriste u liječenju ateroskleroze.
Fiziološke doze estrogena stimulišu funkciju retikuloendotelnog sistema, pojačavajući proizvodnju antitela i aktivnost fagocita. Kao rezultat, povećava se otpornost organizma na infekcije.
Nakon jedne injekcije estrogena, cerebralne krvne žile se šire, vjerovatno zbog oslobađanja acetilholina. Također je otkriveno (Goodrich, Wood, 1966) da estradiol povećava elastičnost perifernih vena. To dovodi do smanjenja brzine protoka krvi u njima. Dugotrajna primjena estrogena, naprotiv, povećava krvni tlak. Estrogeni imaju određeni učinak na hematopoezu. Ovo objašnjava manji broj crvenih krvnih zrnaca kod žena nego kod muškaraca (S.I. Ryabov, 1963).
Estrogeni u određenoj mjeri određuju tjelesnu visinu i težinu. Pretpostavlja se značajna uloga estrogena u regulaciji diobe ćelija, ali podaci o ovom pitanju su kontradiktorni. Poznato je da unošenjem velikih doza estrogena u tijelu nastaju žarišta proliferacije, ponekad poprimajući blastomatozni karakter. S druge strane, postoje dokazi o inhibitornom dejstvu estrogena na rast tumora, posebno na rast tumora prostate. Hertz (1967), u svom pregledu materijala o ulozi steroidnih hormona u etiologiji i patogenezi raka, zaključuje da kliničke studije ne mogu dokazati sposobnost estrogena da izazivaju tumore.
Estrogeni utiču na gotovo sve endokrine organe. Njihov učinak u velikoj mjeri ovisi o dozi. Tako male i srednje doze stimuliraju razvoj jajnika i sazrijevanje folikula, velike doze potiskuju ovulaciju i dovode do perzistencije folikula, a vrlo velike doze izazivaju atrofične procese u jajnicima (V. E. Liivrand, V. A. Kask, 1973). Estrogeni imaju veliki uticaj na prednju hipofizu (adenohipofizu). Male količine stimuliraju stvaranje hormona u žlijezdi, dok velike količine, naprotiv, inhibiraju njenu aktivnost. Estrogeni hormoni blokiraju stvaranje hormona rasta. Ovu okolnost treba imati na umu kada se propisuju estrogenski lijekovi pubertetskim i prepubertetskim pacijentima.
Efekat estrogena utiče i na funkciju štitne žlezde. Iako su podaci o prirodi ovog efekta kontradiktorni, većina autora primjećuje stimulativni učinak malih doza hormona i blokirajući učinak velikih doza (N.K. Gridneva, N.G. Dorosheva, 1973).
Estrogeni stimuliraju koru nadbubrežne žlijezde: pod njihovim utjecajem se nakon kastracije povećava masa nadbubrežnih žlijezda i povećava se sadržaj kortikosteroida u krvi. Pod uticajem estrogena dolazi do atrofije timusne žlezde.
Iako su efekti ovarijalnih estrogena i nesteroidnih estrogena na ciljne organe i tijelo slični, postoje neke razlike koje treba uzeti u obzir pri odabiru racionalne hormonske terapije. Dakle, steroidni lijekovi imaju blaži učinak i imaju manje nuspojava. Očigledno, to je zbog činjenice da se prirodni estrogeni brže eliminišu iz tijela, jer se inaktiviraju u jetri. Osim toga, nesteroidni estrogeni imaju izraženiji učinak na ćelije jetre, pa ako je funkcija jetre poremećena, njihovu upotrebu treba ograničiti.
Antiestrogeni. Postoji niz supstanci čiji je učinak na genitalne organe suprotan dejstvu estrogena, odnosno njihovi su antagonisti. Ove supstance se mogu podeliti u tri grupe: tip androgena, koji inhibira rast materice i smanjuje težinu jajnika (u ovu grupu spadaju i hormoni kore nadbubrežne žlezde, koji imaju sličan efekat); tvari koje su strukturno slične sintetičkim estrogenima kao što je sinestrol, koji imaju slab estrogenski učinak, ali potiskuju utjecaj jačih estrogena koji se proizvode u tijelu (dimetilstil-bestrol, floretin itd.); supstance koje nisu steroidi i nemaju strukturnu sličnost sa sintetičkim estrogenima.
Gestageni
Kao i estrogeni, oni su ženski polni hormoni. Glavni je progesteron. Sintetiše se u žutom tijelu jajnika, kao iu posteljici i kori nadbubrežne žlijezde. 17-hidroksiprogesteron se također proizvodi u žutom tijelu.
Baš kao i estrogeni, ima specifičan učinak prvenstveno na genitalije. Neki efekti progesterona su suprotni efektima estrogena. U slučaju oplodnje, ovaj hormon potiskuje ovulaciju, održava uslove u materici neophodne za razvoj fetusa i sprečava njegove kontrakcije. Antagonistički efekat progesterona se takođe manifestuje u supresiji keratinizacije vaginalnog epitela izazvane estrogenima. Velike doze progesterona smanjuju proliferativni efekat estrogena na endometrijum.
Međutim, odnos između estrogena i progesterona je mnogo složeniji nego antagonistički. Često su ovi hormoni sinergisti. Biološko djelovanje progesterona u većini slučajeva se javlja nakon stimulacije estrogenom. Zajedno s njima, gestageni uzrokuju promjene u mliječnim žlijezdama: ako estrogeni produžuju i zadebljaju kanale, tada progesteron pospješuje razvoj alveola. Kada gestageni djeluju na matericu, prethodno stimulirani estrogenima, primjećuje se proliferacija i lučenje endometrijalnih žlijezda; promjene se javljaju i u stromalnim stanicama - povećava se veličina jezgara, povećava se sadržaj nekih enzima i glikoproteina. Progesteron je neophodan za održavanje trudnoće, ali uklanjanje žutog tijela uzrokuje prekid trudnoće samo u ranim fazama. Progesteron se zatim proizvodi u posteljici.
Osim specifičnog djelovanja na ciljne organe, gestageni utiču na mnoge procese koji se odvijaju u tijelu. Dakle, progesteron zadržava vodu i soli, povećava sadržaj dušika u urinu; povećava tjelesnu temperaturu, što stvara optimalne uvjete za razvoj oplođenog jajeta; ima direktan sedativ i, u velikim dozama, narkotički učinak.
Hipotenzivni efekat gestagena je takođe opisan iu klinici iu eksperimentalnoj hipertenziji (Armstrong, 1959). Gestageni povećavaju lučenje želudačnog soka i inhibiraju lučenje žuči.
Efekat progesterona na endokrine organe, poput estrogena, zavisi od doze. Tako male količine stimulišu aktivnost hipofize, povećavajući lučenje gonadotropnih hormona, a velike količine blokiraju njihovu proizvodnju, čime se sprečava sazrevanje folikula i ovulacija.
Svojstvo gestagena da inhibiraju ovulaciju, izazivajući kontraceptivni efekat, utvrdio je Haberland 1921. On je otkrio privremenu neplodnost kod životinja kada je implantirano žuto tijelo ili placentno tkivo.
Pored svog antigonadotropnog dejstva, progesteron direktno utiče na jajnik, smanjujući njegovu veličinu i inhibirajući razvoj folikula. Dugotrajno unošenje gestagena u organizam dovodi do smanjenja funkcije nadbubrežne žlijezde.
Utječući na štitnu žlijezdu, gestageni uzrokuju povećanje količine joda vezanog na proteine i povećanje sposobnosti globulina da vežu tiroksin.
Trenutno je sintetiziran značajan broj steroidnih lijekova s gestagenskim učinkom, jačine superiornih u odnosu na učinak progesterona: hlormadinon acetat, najmoćniji gestagen, koji ima 100 puta veću aktivnost od progesterona i slabo utiče na gonadotropnu funkciju. hipofize; medroksi-progesteron acetat je 15 puta aktivniji od progesterona u svom djelovanju na reproduktivni aparat i 80 puta aktivniji u svom antigonadotropnom djelovanju itd.
Androgeni
Androgeni su muški polni hormoni. Formiraju se u muškom i ženskom tijelu. Kod žena se sintetiziraju uglavnom u zoni reticularis kore nadbubrežne žlijezde. Ovi hormoni se također proizvode u malim količinama u jajnicima. Ovarijalna sekrecija androgena naglo se povećava u nekim patološkim stanjima - policističnoj bolesti jajnika i posebno kod arenoblastoma (K. D. Smirnova, 1969). Jajnici proizvode uglavnom androstendion, testosteron i epitestosteron. Poslednja dva hormona se sintetišu u značajnim količinama tokom tumora. Biološka aktivnost androgena je drugačija. Međunarodna jedinica biološke aktivnosti je aktivnost od 100 mcg androsterona, što je ekvivalentno aktivnosti od 15 mcg testosterona. Kao i svi polni hormoni, androgeni prvenstveno utiču na genitalije i njihov efekat zavisi od doze.
Androgeni stimulišu rast klitorisa, uzrokuju hipertrofiju velikih usana i atrofiju malih usana, a utiču i na matericu i vaginu.
Karakteristično je da se učinak androgena na maternicu javlja samo kod žena s funkcionalnim jajnicima, odnosno na pozadini određene zasićenosti estrogenom. Istovremeno, male doze androgenih hormona izazivaju pregravidne promjene u endometrijumu, a velike doze uzrokuju atrofiju. U miometriju, kada se daju velike doze, brzina protoka krvi se smanjuje, razvija se fibroza i cistična hiperplazija žlijezda.
U vagini androgeni imaju učinak sličan gestagenima, odnosno inhibiraju proliferaciju sluzokože uzrokovanu estrogenskim hormonima. Kada je funkcija jajnika isključena, androgeni primijenjeni u velikim dozama uzrokuju određenu proliferaciju vaginalne sluznice. Očigledno, poput gestagena, androgeni mogu, ovisno o dozi, djelovati kao sinergisti ili kao antagonisti estrogenih hormona. Dakle, male količine androgena pojačavaju djelovanje estrogena na matericu i vaginu kastriranih životinja, a velike doze, naprotiv, smanjuju djelovanje estrogenih hormona.
Androgeni potiskuju stvaranje mlijeka u mliječnoj žlijezdi, inhibirajući njegovo lučenje kod dojilja. Male doze androgena potiču stvaranje gonadotropnih hormona od strane hipofize, što zauzvrat aktivira sazrijevanje folikula u jajnicima, a velike doze blokiraju funkciju hipofize. Ovaj efekat je našao svoju primenu u lečenju raka dojke, kada velike doze testosterona izazivaju smanjenje lučenja gonadotropnih hormona hipofize i atrofične promene u jajnicima (Ya. M. Bruskin,
1969).
Androgeni imaju izražen učinak na nadbubrežne žlijezde. Eksperimentalne studije mnogih autora pokazale su da dugotrajna primjena testosterona dovodi do smanjenja funkcije kore nadbubrežne žlijezde (MC Carty et al., 1966; Telegry et al., 1967). B.V. Epstein (1968), D.E. Yankelevich i M. Z. Yurchenko (1969) uočili su supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde kada su koristili androgene lijekove u klinici.
Očigledno, učinak androgena na funkcionalno stanje nadbubrežnih žlijezda također ovisi o dozi. Prema I. N. Efimovu (1968), Roy et al. (1969), male doze ovih hormona smanjuju funkciju nadbubrežne žlijezde, a velike je stimuliraju. U isto vrijeme, Kitay i saradnici (1966) daju suprotne rezultate.
Androgeni stimulišu funkciju Langerhansovih otočića pankreasa, djelujući određeno antidijabetično.
Normalno, žensko tijelo proizvodi manje androgena od muškaraca. Međutim, kod hormonski aktivnih tumora, kao i kod policistične bolesti (), jajnici mogu proizvoditi veliku količinu androgenih spojeva, što dovodi do pojave sekundarnih muških spolnih karakteristika kod žena.
Isto se može primijetiti i za androgene koje sintetiše kora nadbubrežne žlijezde žene. Dakle, ako se normalno formira mala količina androgenog hormona dehidroepiandrosterona u retikularnoj zoni korteksa nadbubrežne žlijezde, tada se s hiperfunkcijom nadbubrežne žlijezde, a još više s njenim tumorom, oslobađa mnogo androgena, što uzrokuje virilizaciju.
Pored izraženog dejstva na genitalije, androgeni učestvuju u regulaciji metabolizma proteina, masti i minerala.
Posebno je indikativan stimulativni efekat androgena na sintezu proteina. Ovaj takozvani anabolički efekat nastaje zbog povećanja sinteze proteina na ribosomalnoj RNK, što dovodi do zadržavanja dušika. Povećana sinteza proteina najintenzivnije se javlja u mišićnom tkivu. Ovaj anabolički efekat androgena objašnjava veći razvoj mišića kod muškaraca nego kod žena (Zachmann et al., 1966).
Osim zadržavanja dušika u tijelu, androgeni uzrokuju nakupljanje fosfora i kalija, koji su sastavni dio tkivnih proteina, kao i zadržavanje natrijuma i hlora, te smanjuju izlučivanje uree.
Androgeni ubrzavaju rast kostiju i okoštavanje epifizne hrskavice. Oni takođe utiču na hematopoezu, povećavajući broj crvenih krvnih zrnaca i hemoglobina.
Svojstvo androgena da povećavaju sintezu proteina bilo je razlog za stvaranje čitave grupe anaboličkih steroidnih hormona. Ovakve supstance se široko koriste u klinici za lečenje pacijenata posle hirurških intervencija, kod iscrpljenosti itd. Pošto testosteron i androsteron imaju i androgeno i anaboličko dejstvo, što onemogućava upotrebu ovih hormona kod žena, sada su sintetizovani lekovi koji imaju slabo izraženi androgeni i jaki anabolički efekti. Takvi hormoni su 1/-etil-19-nortestosteron (nilevar, noretan-drolon), koji ima 16 puta manju androgenu aktivnost od testosterona (slika 12), nerobol (Diana-bol), nerobolil (durabolin), retabolil norboleton, oksandrolon , itd.
Antiandrogeni. Koriste se za lečenje akni vulgaris, hirzutizma, kod devojčica itd. Hammerstein (1973) opisuje jedan od visoko efikasnih antiandrogenih lekova - ciproteron acetat, koji pored antiandrogenog dejstva ima i kontraceptivna svojstva. Njegova upotreba dovodi do oštrog smanjenja sadržaja progesterona u krvnoj plazmi.
Mehanizam djelovanja steroidnih hormona
Unatoč činjenici da je utjecaj steroidnih hormona na različite aspekte metabolizma dobro poznat, mehanizam njihovog djelovanja na ćelijskom i molekularnom nivou nije dovoljno istražen. Uspeh u ovom pravcu postignut je proučavanjem fizičkih svojstava steroidnih hormona u vezi sa njihovom hemijskom strukturom.
Dakle, ako zamislimo molekul steroida koji se nalazi u ravni papirnog lista, tada se ugaone metalne grupe postavljaju iznad ove ravni. Grupe koje se projektuju u istom smjeru nazivaju se "cis", a one u suprotnom smjeru nazivaju se "trans". Kada se piše strukturna formula, ove projekcije se prikazuju punim i isprekidanim linijama. Ove prostorne razlike daju molekulama steroida različita hemijska i biološka svojstva.
Budući da promjena prostornog rasporeda molekula steroida dovodi do promjene biološke aktivnosti, prirodno je zaključiti da je farmakološko djelovanje steroida usko povezano s njihovom kemijskom strukturom. Raznolikost efekata ovih hormona na organizam je očigledno moguća zbog prisustva zajedničkih mehanizama njihovog delovanja u ćelijama. Dešifrovanje ovih mehanizama je suština primarnog farmakološkog odgovora izazvanog steroidima.
Međutim, selektivnost djelovanja hormona na različite organe ne ovisi o njihovoj kemijskoj strukturi. Pri kruženju u krvi dospiju u ćelije svih organa i tkiva, a nakupljaju se samo u određenim ciljnim organima, u čijim ćelijama se nalaze posebne proteinske supstance – receptori koji ulaze u hemijsku vezu sa hormonom. Trenutno je proučavana njihova molekularna težina i druge karakteristike, kao i izračunat je broj receptorskih molekula u ćeliji i kapacitet veza koje osiguravaju njihovu interakciju sa steroidima. Dakle, jedna epitelna ćelija materice sadrži 2000-2500 receptora koji vezuju estradiol.
Dakle, interakcija steroidnog hormona sa receptorskim molekulom u ćeliji jedan je od uslova za molekularni mehanizam naknadnih složenih biohemijskih promena u organima i tkivima.
Postoji nekoliko pretpostavki o mogućem mehanizmu delovanja steroida na ćeliju (A. M. Utevsky, 1965): hormoni deluju na površinu ćelije, menjajući propusnost njene membrane; interakciju sa enzimskim sistemima; kontrolišu aktivnost gena.
Budući da su funkcije ćelijskih membrana neraskidivo povezane sa djelovanjem enzima „ugrađenih“ u ove membrane, a aparat genetičkih informacija funkcionira po principu „jedan gen – jedan enzim“, kada se analiziraju mjesta primjene djelovanje bilo kojeg steroidnog hormona, njihovo djelovanje na izolovane enzime dolazi do izražaja i enzimskih sistema.
Sa ove tačke gledišta, mehanizam delovanja estrogena je najbolje proučavan (Gorski et al., 1965; O. I. Epifanova, 1965; P. V. Sergeev, R. D. Seifulla, A. I. Maisky, 1971; S. S. Laguchev, 1975). Prema Gorskom i saradnicima, molekularna interakcija estrogena sa ciljnim organima odvija se u tri faze, a njihov uticaj na genetski aparat ćelije je kasniji efekat. Najprije se molekul estrogena stereospecifično veže za molekul receptora u ćeliji, zatim se mijenja biološka aktivnost receptorskog molekula i u završnoj fazi se povećava sinteza RNK, glukoze, fosfolipida i proteina.
Mnogi hormoni, a prvenstveno okidači (hormoni hipofize i hipotalamusa), djelujući na ćeliju, aktiviraju enzim adenil ciklazu, lokaliziran u ćelijskoj membrani, povezan sa receptorom specifičnim za svaki hormon. Istovremeno se povećava ili smanjuje količina cikličke 3", 5"-adenozin monofosforne kiseline (3", 5"-AMP), što zauzvrat aktivira intracelularne elemente.
Dakle, 3",5"-AMP je poput intracelularnog medijatora koji osigurava prijenos utjecaja hormona na intracelularne enzimske sisteme. Postoje dokazi da steroidni hormoni djeluju indirektno preko 3",5"-AMP.
Biosinteza polnih steroidnih hormona ima zajedničke karakteristike, a njeni početni stadijumi, koji se javljaju kako u jajnicima, tako i u nadbubrežnim žlijezdama i testisima, su identični.
Pregnenolone, koji ima slabu hormonsku aktivnost, prema modernim konceptima, glavna je tvar iz koje se naknadno formiraju hormoni u različitim endokrinim organima. U naznačenom nizu, pregnenolon se sintetizira u nadbubrežnim žlijezdama, testisima, folikulima, žutom tijelu i stromi jajnika (Hall, Koritz, 1964; Ryan, Smith, 1965; Ryan, Petro, 1966). Ovi koraci u konverziji holesterola u pregnenolon su od posebnog interesa jer se delovanje luteinizirajućeg hormona dešava na njihovom nivou (Ryan, 1969).
Pretvaranje acetata u holesterol se dešava u rastvorljivim i mikrosomskim frakcijama ćelija, a holesterola u pregnenolon u mitohondrijskim frakcijama.
Formiranje gestagena
Konverzija pregnenolona u progesteron može se desiti i u svim endokrinim organima koji sintetišu steroide, međutim, zbog specifičnosti enzimskih sistema, on preovlađuje u žutom telu i delimično u folikulima. Progesteron se luči nepromijenjen ili se zbog redukcije 20-ketona progesterona u 20a-hidroksilnu grupu metabolita pretvara u drugi aktivni gestagen - 20a-oksipregn-4-en-3-on (Dorfman, Ungar, 1965).
Dalja konverzija pregnenolona može se desiti i kroz progesteron i preko androgenih hormona, kao što je ilustrovano na dijagramu ispod (nakon Ryan, 1961).
Proizvodnja androgena se javlja prvenstveno u testisima, ali i u nadbubrežnim žlijezdama, folikulima, žutom tijelu ili stromi jajnika 17-hidroksilacijom pregnenolona ili progesterona (Dorfman, 1962; Ryan, 1965, 1969).
Reakcije za formiranje 17-hidroksi spojeva odvijaju se u mikrozomalnoj frakciji ćelija, dok se reakcija dehidrogenaze, uključujući transformaciju testosterona i androstendiona, javlja u rastvorljivom enzimskom sistemu.
Sintetizirani androstendion luči jajnik, koji je očigledno glavni izvor ovog steroida u krvi žena.
Formiranje estrogena
Estrogeni se formiraju iz androstendiona ili testosterona tokom reakcije aromatizacije (formiranje tri nezasićene veze u steroidnom prstenu A), koja se javlja u mikrosomalnim frakcijama ćelija (Ryan, 1963). Ova reakcija se može javiti u stromi, korteksu, hilusu i granulozi ćelijama jajnika, u folikulu, žutom telu, a donekle iu nadbubrežnim žlezdama i testisima.
Postoji nekoliko puteva za biosintezu estrogena. Tako se estradiol može formirati iz testosterona, a estron iz androstendiona. Osim toga, estradiol i estron su međusobno konvertibilni zbog djelovanja enzima steroidne dehidrogenaze, koji je prisutan u mnogim tkivima tijela. Estriol se sintetizira u jajnicima, a također i kao rezultat metabolizma estrona i estradiola u jetri i nekim drugim organima.
Biosinteza steroidnih hormona odvija se pod dejstvom vrlo specifičnih enzimskih sistema. Ali budući da su pojedinačni putevi za stvaranje progesterona, androgena i estrogena usko povezani i da se biosintetske sposobnosti tkiva koje proizvode hormone u velikoj mjeri poklapaju, dominantno stvaranje jednog ili drugog hormona ovisi o lokalizaciji enzima. Dakle, u biosintezi svih polnih steroida važnu ulogu igra 3|3-ol-steroid dehidrogenaza, koja pretvara pregnenolon u progesteron. Ovaj enzim se nalazi u mnogim endokrinim organima, pa se prve faze steroidogeneze mogu javiti i u jajnicima i u korteksu nadbubrežne žlijezde. Daljnje faze stvaranja androgena, gestagena i estrogena, zbog različite lokalizacije enzima, nastaju pretežno u jednom ili drugom endokrinom organu.
Postojanje zajedničkog puta za metabolizam i biosintezu steroidnih hormona također objašnjava činjenicu da se male količine drugih hormona ove grupe formiraju u svakoj žlijezdi koja proizvodi steroide. Tako se male količine estrogena stvaraju u nadbubrežnim žlijezdama osim u jajnicima, progesteron se proizvodi, osim u žutom tijelu, u folikulu i nadbubrežnim žlijezdama, a androgeni se proizvode u jajnicima i nadbubrežnim žlijezdama.
Poremećaj metabolizma steroidnih hormona u endokrinim žlijezdama, često povezan s enzimskim promjenama, može dovesti do nakupljanja u tijelu tvari koje su međuprodukt biosinteze i obično su prisutne samo u malim količinama. Dakle, nedostatak enzima koji pretvaraju androgene u estrogene (enzimi aromatizacije) može uzrokovati nagli porast androgena u tijelu žene i pojavu virilnog sindroma. Mogući uzrok može biti nedostatak enzima (D5,3|3-ol-steroid dehidrogenaza, koja djeluje u fazi pretvaranja pregnenolona u progesteron, kao i aromatizirajućih enzima koji učestvuju u pretvaranju androstendiona i testosterona u estrogene) (E. A. Bogdanova , 1969) .
Činjenica da su androgeni prekursori estrogena u putu biosinteze ovih potonjih potvrđuju brojni eksperimentalni i klinički podaci. U eksperimentima u kojima su inkubirani dijelovi placente i tkiva jajnika s androgenim hormonima označenim ugljikom, prikazana je konverzija androstendiona u estron. U klinici, pri liječenju raka dojke velikim dozama androgena (testosteron propionat), utvrđeno je blago povećanje izlučivanja estrogena.
Gonadotropni hormoni: FSH, LH, LTG
Iz prednjeg režnja hipofize ekstrahirana su tri gonadotropna hormona:
folikulostimulirajući (FSH);
luteinizirajući (LH);
luteotropni (LTG).
Uloga gonadotropnih hormona za ženski organizam
Sva tri hormona utiču na jajnik – rast i razvoj folikula, formiranje i funkciju žutog tela. Međutim, rast folikula u najranijoj fazi ne ovisi o gonadotropnim hormonima i javlja se čak i nakon hipofizektomije.
FSH formiraju mali okrugli bazofili smješteni u perifernim područjima prednjeg režnja. Ovaj hormon djeluje u fazi kada je jaje velika oocita okružena s nekoliko slojeva granuloze. FSH uzrokuje proliferaciju ćelija granuloze i lučenje folikularne tekućine.
LH formirani od bazofila koji se nalaze u središnjem dijelu prednjeg režnja. Kod žena ovaj hormon potiče ovulaciju i transformaciju folikula u žuto tijelo. Kod muškaraca, to je intersticijski hormon koji stimulira ćelije (ICSH).
Oba hormona - FSH i LH su bliski jedan drugom po hemijskoj strukturi i fizičko-hemijskim svojstvima. Luče se tokom menstrualnog ciklusa, a njihov odnos varira u zavisnosti od njegove faze. U svom djelovanju, FSH i LH su sinergistički, a skoro svi biološki efekti se postižu njihovim zajedničkim lučenjem.
LTG, ili prolaktin, proizvode acidofili hipofize. Ovaj hormon djeluje na žuto tijelo, podržavajući njegovu endokrinu funkciju. Nakon porođaja utiče na lučenje mlijeka. Posljedično, djelovanje ovog hormona nastaje nakon preliminarne stimulacije ciljnih organa FSH i LH. LTG potiskuje lučenje FSH, što je povezano sa izostankom menstruacije tokom dojenja.
U trudnoći se u tkivu placente stvara humani korionski gonadotropin (CG), koji, iako se po strukturi razlikuje od gonadotropina hipofize, ima biološko djelovanje slično LH, koji se koristi u hormonskoj terapiji.
Biološko djelovanje gonadotropnih hormona
Glavni efekat gonadotropnih hormona na jajnik je indirektan, kroz stimulaciju lučenja hormona, čime se stvara hipofizno-jajnički ciklus sa karakterističnom fluktuacijom u hormonskoj proizvodnji.
Postoji veza između gonadotropne funkcije hipofize i aktivnosti jajnika, koji igra glavnu ulogu u regulaciji menstrualnog ciklusa. Mala količina gonadotropnih hormona hipofize djeluje stimulativno na proizvodnju hormona jajnika, uzrokujući povećanje koncentracije steroidnih hormona u krvi. S druge strane, značajno povećanje sadržaja ovarijalnih hormona inhibira lučenje odgovarajućih hormona hipofize.
Ova interakcija je posebno jasno vidljiva između FSH i LH, s jedne strane, i estrogena i progesterona, s druge strane. Rast i razvoj folikula, kao i lučenje estrogena, stimuliše FSH, mada je i prisustvo LH neophodno za punu proizvodnju estrogena.Značajno povećanje estrogena tokom ovulacije inhibira lučenje FSH i stimuliše LH , pod čijim se utjecajem razvija žuto tijelo, sekretorna aktivnost potonjeg pojačava se izlučivanjem LTG. Nastali progesteron, pak, potiskuje lučenje LH, a uz smanjeno lučenje FSH i LH dolazi do menstruacije. Ova cikličnost u funkciji hipofize i jajnika čini hipofizno-jajnički ciklus, koji rezultira ovulacijom i menstruacijom.
Lučenje gonadotropnih hormona zavisi ne samo od faze ciklusa, već i od starosti. Prestankom funkcije jajnika tijekom menopauze gonadotropna aktivnost hipofize se povećava više od 5 puta, što je posljedica nedostatka inhibitornog djelovanja steroidnih hormona. U ovom slučaju dominira lučenje FSH.
Podaci o biološkim efektima LTG su vrlo oskudni. Smatra se da LTG ubrzava rast i razvoj mliječnih žlijezda, stimulira laktaciju i biosintetske procese, uključujući biosintezu proteina u mliječnoj žlijezdi.
Metabolizam gonadotropnih hormona
Metabolizam gonadotropnih hormona nije dovoljno proučavan. Relativno dugo cirkulišu u krvi, nejednako su raspoređeni u serumu: FSH je koncentrisan u frakcijama a1- i b2-globulina, a LH je koncentrisan u frakcijama albumina i b1-globulina. Svi gonadotropini proizvedeni u tijelu izlučuju se urinom. Unatoč sličnosti fizičko-kemijskih svojstava gonadotropnih hormona izoliranih iz krvi i urina, biološka aktivnost krvnih gonadotropina je mnogo veća od one u urinu. Vjerovatno je da dolazi do inaktivacije hormona u jetri, iako direktni dokazi za to nisu dostupni.
Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH), također poznat kao luteinizirajući hormon-oslobađajući hormon (LHRH) i LH, je trofični peptidni hormon odgovoran za oslobađanje folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH) iz adenohipofize. GnRH se sintetiše i oslobađa iz GnRH neurona u hipotalamusu. Peptid pripada porodici gonadotropin-oslobađajućih hormona. Predstavlja početni stadij sistema osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda.
Struktura
Identifikacione karakteristike GnRH su 1977. godine precizirali nobelovci Roger Guillemin i Andrew W. Schally: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Kao i obično za predstavljanje peptida, sekvenca je data od N-terminusa do C-kraja; Također je standardno izostaviti oznaku kiralnosti i pretpostaviti da su sve aminokiseline u svom L obliku. Skraćenice se odnose na standardne proteinogene aminokiseline, sa izuzetkom pyroGlu - piroglutaminske kiseline, derivata glutaminske kiseline. NH2 na C-terminusu ukazuje da umjesto da završava slobodnim karboksilatom, lanac završava u karboksamidu.
Sinteza
Prekursorski gen GnRH GNRH1 nalazi se na hromozomu 8. Kod sisara, normalni terminalni dekapeptid se sintetiše iz pre-prohormona od 92 aminokiseline u preoptičkom prednjem hipotalamusu. To je meta za različite regulatorne mehanizme hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne ose, koji se inhibiraju kada se nivo estrogena u tijelu poveća.
Funkcije
GnRH se luči u hipofizni krvotok portalne vene na srednjoj eminenciji. Krv portalne vene prenosi GnRH do hipofize, koja sadrži gonadotropne ćelije, gde GnRH aktivira sopstvene receptore, receptore za hormon koji oslobađa gonadotropin, sedam transmembranskih receptora vezanih za G protein, koji stimulišu beta izoformu fosfoinozitida C, koji nastavlja fosfolipazu. za mobilizaciju kalcijuma i protein kinaze C. To dovodi do aktivacije proteina uključenih u sintezu i izlučivanje gonadotropina LH i FSH. GnRH se razgrađuje proteolizom u roku od nekoliko minuta. Aktivnost GnRH je vrlo niska tokom djetinjstva i povećava se tokom puberteta ili adolescencije. Tokom reproduktivnog perioda, pulsirajuća aktivnost je kritična za uspješnu reproduktivnu funkciju pod kontrolom povratne petlje. Međutim, aktivnost GnRH nije potrebna tokom trudnoće. Pulsativno djelovanje može biti poremećeno kod bolesti hipotalamusa i hipofize, bilo zbog njihove disfunkcije (na primjer, potiskivanje funkcije hipotalamusa), bilo zbog organskog oštećenja (trauma, tumor). Povišeni nivoi prolaktina smanjuju aktivnost GnRH. Suprotno tome, hiperinzulinemija povećava pulsirajuću aktivnost, što dovodi do poremećene aktivnosti LH i FSH, kao što se vidi kod sindroma policističnih jajnika. Sinteza GnRH je kongenitalno odsutna u Kallmannovom sindromu.
Regulacija FSH i LH
U hipofizi, GnRH stimuliše sintezu i lučenje gonadotropina, folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH). Ovi procesi su regulisani veličinom i frekvencijom impulsa oslobađanja GnRH, kao i povratnom spregom od androgena i estrogena. Niskofrekventni GnRH impulsi dovode do oslobađanja FSH, dok visokofrekventni GnRH impulsi stimulišu oslobađanje LH. Postoje razlike u lučenju GnRH između žena i muškaraca. Kod muškaraca, GnRH se luči u impulsima sa konstantnom frekvencijom, ali kod žena frekvencija pulsa varira tokom menstrualnog ciklusa, a postoji velika pulsacija GnRH neposredno prije ovulacije. Sekrecija GnRH je pulsirajuća kod svih kralježnjaka [trenutno nema dokaza za ovu tvrdnju - samo empirijski dokazi za mali broj sisara] i neophodna je za održavanje normalne reproduktivne funkcije. Dakle, odvojeni hormon GnRH1 reguliše složeni proces rasta folikula, ovulacije i razvoja žutog tela kod žena, kao i spermatogenezu kod muškaraca.
Neurohormoni
GnRH se odnosi na neurohormone, hormone koji se proizvode u specifičnim nervnim ćelijama i oslobađaju iz njihovih neuronskih krajeva. Ključno područje proizvodnje GnRH je preoptičko područje hipotalamusa, koje sadrži većinu neurona koji luče GnRH. Neuroni koji luče GnRH nastaju u nazalnim tkivima i migriraju u mozak, gdje se raspršuju u medijalni septum i hipotalamus i povezani su vrlo dugim (>1 milimetar dugim) dendritima. Oni se spajaju kako bi primili zajednički sinaptički ulaz, što im omogućava da sinhronizuju oslobađanje GnRH. Neurone koji luče GnRH regulišu mnogi različiti aferentni neuroni preko nekoliko različitih transmitera (uključujući norepinefrin, GABA, glutamat). Na primjer, dopamin stimulira oslobađanje LH (preko GnRH) kod žena nakon primjene estrogena-progesterona; dopamin može inhibirati oslobađanje LH kod žena nakon ooforektomije. Kiss-peptin je kritičan regulator oslobađanja GnRH, koji se takođe može regulisati estrogenom. Zapaženo je da postoje neuroni koji luče peptin za poljupce koji takođe eksprimiraju estrogenski receptor alfa.
Uticaj na druge organe
GnRH je pronađen u drugim organima osim hipotalamusa i hipofize, ali njegova uloga u drugim životnim procesima je slabo shvaćena. Na primjer, GnRH1 vjerovatno utiče na placentu i gonade. GnRH i GnRH receptori su takođe pronađeni u ćelijama raka dojke, jajnika, prostate i endometrijuma.
Utjecaj na ponašanje
Proizvodnja/puštanje utiče na ponašanje. Ribe ciklide koje pokazuju mehanizam društvene dominacije zauzvrat doživljavaju pojačanu regulaciju lučenja GnRH, dok ciklidi koji su društveno ovisni imaju smanjenu regulaciju GnRH sekrecije. Pored sekrecije, na veličinu neurona koji luče GnRH utiču i društveno okruženje, kao i ponašanje. Konkretno, muškarci koji su više usamljeni imaju veće neurone koji luče GnRH od muškaraca koji su manje usamljeni. Razlike su također uočene kod ženki, pri čemu ženke za razmnožavanje imaju manje neurone koji luče GnRH od kontrolnih ženki. Ovi primjeri sugeriraju da je GnRH društveno reguliran hormon.
Medicinska upotreba
Prirodni GnRH je ranije bio propisan kao gonadorelin hidroklorid (Factrel) i gonadorelin diacetat tetrahidrat (Cystorelin) za liječenje ljudskih bolesti. Modifikacije strukture GnRH dekapeptida radi produžavanja poluživota dovele su do stvaranja analoga GnRH1 koji ili stimuliraju (agonisti GnRH1) ili potiskuju (antagonisti GnRH) gonadotropine. Ovi sintetički analozi zamijenili su prirodni hormon za kliničku upotrebu. Analogni leuprorelin se koristi kao kontinuirana infuzija u liječenju karcinoma dojke, endometrioze, karcinoma prostate i nakon studija iz 1980-ih. Koristili su ga brojni istraživači, uključujući dr. Florence Comit sa Univerziteta Yale, za liječenje preranog puberteta.
Seksualno ponašanje životinja
Aktivnost GnRH utiče na razlike u seksualnom ponašanju. Povišeni nivoi GnRH povećavaju seksualno ponašanje kod žena. Primena GnRH povećava potrebu za kopulacijom (vrsta ceremonije parenja) kod beloglavih zonotrihija. Kod sisara, primjena GnRH povećava seksualno ponašanje ženki, što se vidi po smanjenoj latenciji dugorepe rovke (Džinovska rovka) u pokazivanju stražnjih nogu mužjaku i pomicanju repa prema mužjaku. Povećani nivoi GnRH povećavaju aktivnost testosterona kod muškaraca, nadmašujući aktivnost prirodnog nivoa testosterona. Davanje GnRH muškim pticama neposredno nakon agresivnog teritorijalnog susreta rezultira povećanjem nivoa testosterona iznad uočenih prirodnih nivoa tokom agresivnog teritorijalnog susreta. Kada se funkcionisanje GnRH sistema pogorša, uočava se averzivni efekat na reproduktivnu fiziologiju i ponašanje majke. U poređenju sa ženkama miševa sa normalnim GnRH sistemom, ženke miševa sa 30% smanjenjem broja neurona koji luče GnRH pružaju manje brige za svoje potomstvo. Vjerovatnije je da će ovi miševi ostaviti svoje mlade odvojeno nego zajedno, i trebat će im više vremena da pronađu mlade.
Primjena u veterinarskoj medicini
Prirodni hormon se također koristi u veterinarskoj medicini kao tretman za cistične bolesti jajnika kod goveda. Sintetički analog deslorelina koristi se u veterinarskoj reproduktivnoj kontroli pomoću implantata s produženim oslobađanjem.
:Tags
Spisak korišćene literature:
Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (jun 2009). "Dendro-dendritično povezivanje i zajedničke sinapse između neurona hormona koji oslobađa gonadotropin." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.
Brown R. M. (1994). Uvod u neuroendokrinologiju. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.
Ehlers K, Halvorson L (2013). "Hormon koji oslobađa gonadotropin (GnRH) i GnRH receptor (GnRHR)". Globalna biblioteka ženske medicine doi:10.3843/GLOWM.10285 Pristupljeno 5. novembra 2014.
Ljudski horiogonin.
Struktura
FSH i LH su glikoproteini sa molekulskom težinom od 30 kDa. Horiogonin je hormon placente, a takođe je i glikoprotein. Svi ovi hormoni se sastoje od α- i β podjedinica, β-podjedinica svakog hormona je individualna, α-podjedinica je ista i slična α-podjedinici hormona koji stimulira štitnjaču.
Sinteza
Izvodi se u gonadotrofima hipofize.
Regulacija sinteze i sekrecije
Povećava sintezu i lučenje gonadoliberina, u talasima sa ciklusom od oko 90 minuta.
Smanjuju sintezu melatonina, endorfina i polnih hormona indirektno supresijom sinteze gonadoliberina. Spolni hormoni, ovisno o njihovoj koncentraciji, mogu direktno potisnuti lučenje gonadotropina. Koncentraciju GnRH u krvi regulira hormon epifize melatonin, koji negativno utječe na njegovu sintezu i lučenje. Budući da je produljenjem dnevnog vremena i/ili povećanjem osvijetljenosti sama sinteza melatonina potisnuta, proljetno smanjenje njegove količine dovodi do pojačanog lučenja gonodoliberina i gonadotropina, aktivacije spolnih žlijezda i izraženog seksualnog ponašanja. S tim u vezi, moguće je objasniti fenomen ubrzanja u posljednjih 150 godina, od pronalaska rasvjetnih uređaja, posebno električnih, te posljednjih decenija noćno bdjenje ispred televizora i monitora produžilo „dnevno vrijeme“. ”. To utiče na aktivnost spolnih žlijezda i uzrokuje prekomjerno lučenje hormona rasta.
Mehanizam djelovanja
Ciljevi i efekti
| Luteinizirajući hormon | Folikul stimulirajući hormon | |
|---|---|---|
| Kod muškaraca |
|
|
| Među ženama |
|
|
Patologija
Hipofunkcija
- djeca doživljavaju kasni pubertet,
- kod žena - oligomenoreja, nedostatak ovulacije i neplodnost, atrofija mliječne žlijezde i genitalija,
- kod muškaraca - impotencija, azoospermija, atrofija testisa,
- kod oba spola - smanjen libido, rast dlaka na tijelu, stanjivanje kože i bora.
Hiperfunkcija
- povećan FSH često dovodi do disfunkcionalnog krvarenja iz materice.
