Catad_tema Kliiniline farmakoloogia - artiklid

Catad_theme Kirurgilised haigused- artiklid

Madala molekulmassiga hepariinide kasutamise kliiniline ja majanduslik analüüs rutiinses kliinilises praktikas

V.V Ryazhenov, S.G. Gorokhova Esimene Moskva Riiklik Meditsiiniülikool. I.M.Sechenova

Tromboosi ja trombemboolia ennetamise ja ravi probleemid on pakiline kliiniline probleem. Kõige sagedamini tekib tromboos pärast operatsiooni. Madala molekulmassiga hepariinidega venoosse tromboosi ja trombemboolia farmakoteraapia otseste kulude kliinilise ja majandusliku analüüsi käigus ortopeediapraktikas selgus, et ravimil bemipariin on võrreldes ravimiga enoksapariiniga farmakoökonoomilised ja kliinilised eelised ning selle kasulikkus. kasutamine võib vähendada tervishoiueelarve kulusid.

Märksõnad: farmakoökonoomiline analüüs, madala molekulmassiga hepariinid, tasuvus, bemipariin, enoksapariin.

Igapäevases kliinilises praktikas kasutatavate LMWH-de kliiniline ja majanduslik analüüs
V.V.Rjaženov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moskva

Tromboosi ja emboolia ennetamine ja ravi kuuluvad oluliste kliiniliste probleemide hulka. Tromboos tekib enamasti pärast operatsiooni. Meie kliiniline ja majanduslik analüüs venoosse tromboosi ja emboolia kohta, kasutades LMWG-sid ortopeedilises praktikas, näitab bemipariini eeliseid võrreldes enoksapariiniga. Bemipariini kasutamine vähendab tervishoiukulusid.
Märksõnad: farmakoökonoomiline analüüs, LMWG-d, tasuvus, bemipariin, enoksapariin.

Venoosne tromboos ja sellega seotud trombemboolia kopsuarteri(PE) on eluohtlikud seisundid inimestel, kes on läbinud kirurgilise sekkumise, ja muudes seisundites, mis põhjustavad liikumatust. Kirurgilise suremuse üldise vähenemise taustal muutuvad need domineerivateks operatsioonijärgseteks tüsistusteks. Need põhjustavad keskmiselt 35% sellistest tüsistustest, mis lõpuks põhjustavad puude ja surma. Välismaistel andmetel registreeritakse Ühendkuningriigis surmaga lõppenud veenitromboosi aastas 25 000, USA-s 150 000-300 000 juhtu. Euroopa Liidus põhjustab venoosne trombemboolia haiglaravil viibivate patsientide seas ligikaudu 12% kõigist surmajuhtumitest. Need on eriti olulised traumatoloogias ja ortopeedias. Alajäsemete artroplastiliste operatsioonide ajal ilma tromboosiprofülaktikata tuvastatakse süvaveenide tromboos pildiuuringutega 42-57%, kopsuemboolia - 0,9-28%. Nendel juhtudel on venoosse trombemboolia risk ligikaudu 85,0%, PE - 1,5-10,0%. Umbes kolmandikul süvaveenide tromboosi põdenud patsientidest areneb välja posttrombootiline sündroom ja pulmonaalne hüpertensioon. Pealegi on kõige levinum trombemboolia asümptomaatiline areng, mille puhul kliinilised ilmingud saab diagnoosida alles pärast patsiendi surma. On kindlaks tehtud, et kopsuarterite massiivseid emboolilisi kahjustusi ei diagnoosita intravitaalselt 40–70% patsientidest. Samal ajal peetakse venoosset trombembooliat patsientide haiglas suremuse ennetatavaks põhjuseks. Tromboprofülaktika läbiviimisel väheneb trombemboolia esinemissagedus kordades. Sellega seoses näivad venoosse tromboosi ja kopsuemboolia ennetamine ning nende õigeaegne ravi alustamine olevat kiireloomulised ülesanded, mille eesmärk on vähendada haiglasuremust.

Kliinilises praktikas toimub trombembooliliste komplikatsioonide ennetamine antikoagulantide abil. Antikoagulandid hõlmavad ravimeid, mis on oma farmakoloogiliste omaduste poolest heterogeensed. Nende hulka kuuluvad fraktsioneerimata hepariinid, madala molekulmassiga hepariinid, samuti faktori Xa inhibiitorid ja otsesed trombiini inhibiitorid, mida kasutatakse hepariinist põhjustatud trombotsütopeenia ravis. Selle ravimirühma kasutamine tervikuna võimaldab saavutada rahuldava tulemuse ja seetõttu on need kaasatud kõigisse kaasaegsetesse kliinilised juhised venoosse tromboosi ja kopsuemboolia ennetamise ja ravi kohta. Sel juhul eelistatakse madala molekulmassiga hepariine võrreldes fraktsioneerimata hepariiniga. See on tingitud asjaolust, et hepariini antitrombootiline aktiivsus varieerub suuresti sõltuvalt antitrombiin III sünteesi kaasasündinud ja omandatud omadustest ning on seetõttu raskesti ennustatav, mis nõuab hüübimisparameetrite pidevat individuaalset laboratoorset jälgimist. 1-3% juhtudest hepariini manustamise ajal immuuntrombotsütopeenia millele järgneb tromboos. Madala molekulmassiga hepariinide rühmal (molekulmassiga alla 6 kDa), nagu bemipariin, daltepariin, nadropariin, enoksapariin, on veidi erinev toimemehhanism, mis põhineb faktori Xa aktiivsuse pärssimisel. Selle rühma ravimid mõjutavad palju vähemal määral trombiini, faktori 11a aktiivsust ning seonduvad vähesel määral ka plasmavalkude ja endoteelirakkudega. Madala molekulmassiga hepariinide eelised hõlmavad väiksemat tõenäosust trombotsütopeenia tekkeks. Need omadused väljenduvad stabiilses antitrombootilises toimes ja madalas hemorraagiliste tüsistuste riskis ning sagedase laboratoorse jälgimise vajaduse puudumises võrreldes fraktsioneerimata ravimitega.

Viimase kümnendi jooksul on läbi viidud märkimisväärne hulk võrdlevaid uuringuid, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust kliiniline rakendus fraktsioneerimata ja madala molekulmassiga hepariini preparaadid venoosse tromboosi ja trombemboolia ennetamiseks. On kindlaks tehtud, et madala molekulmassiga hepariinid on farmakoloogiliste ja farmakokineetiliste omaduste poolest oluliselt paremad kui fraktsioneerimata hepariinid (tabel 1), neil on subkutaansel manustamisel suurem biosaadavus ja rohkem pikk periood poolväärtusaeg, seetõttu võib madala molekulmassiga hepariini preparaate manustada 1-2 korda päevas. Samal ajal erinevad selle rühma ravimid üksteisest mitmete omaduste poolest.

Kõigi venoosse trombemboolia ja kopsuemboolia raviks ja ennetamiseks mõeldud LMWH-de hulgas pälvib tähelepanu bemipariin, mida Venemaa ravimiturul esindab ravim Cibor®. See on teise põlvkonna madala molekulmassiga hepariin, millel on madalaim molekulmass - 3000-4200 daltonit (keskmiselt 3600 daltonit) - võrreldes enoksapariini, nadropariini, daltepariini molekulidega ja pikim poolväärtusaeg üle 5 tunni. Toimib antifaktorina hüübimisfaktoritele Xa ja IIa vahekorras 8:1, mis tagab kõrge tromboosivastase toime ja madala hemorraagiariski. Mitmete Euroopas ja USA-s läbi viidud mitmekeskuseliste randomiseeritud topeltpimedate kliiniliste uuringute tulemused näitasid ravimi kõrget efektiivsust ja kõrget ohutusprofiili, mis väljendus süvaveenide tromboosi ja kopsuemboolia juhtude arvu vähenemises. kirurgiliste, onkoloogiliste ja ortopeediliste patsientidega võrreldes teiste LMWH-de või fraktsioneerimata hepatiidiga (NFG). Metaanalüüsi kohaselt, mis hõlmas 21 uuringut, milles osales 4605 patsienti, oli bemipariinil väiksem süvaveenide tromboosi risk võrreldes enoksapariini ja fraktsioneerimata hepariiniga. Veelgi enam, ainult bemipariin vähendab oluliselt kopsuemboolia riski. Leiti, et tromboprofülaktika taustal bemipariini annustes 2500 ja 3500 RÜ/päevas subkutaanselt oli hemorraagiliste tüsistuste esinemissagedus perioperatiivsel perioodil oluliselt väiksem. Seetõttu kasutatakse bemipariini trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks mõõduka, kõrge või väga kõrge trombemboolia riskiga haiglaravil. Bemipariini eripära seisneb selles, et täna on see ainuke LMWH, mida saab kasutada tromboprofülaktikaks, alustatud mitte eel-, vaid a. operatsioonijärgne periood(esimese annusega 6 tundi pärast operatsiooni).

Euroopa uuringud on näidanud bemipariini farmakomajanduslikku eelist võrreldes enoksapariiniga, mida kasutatakse venoosse trombemboolia ennetamiseks põlveliigeste ortopeediliste sekkumiste ajal, samuti võrreldes suukaudsete antikoagulantide ja fraktsioneerimata hepariiniga süvaveenide tromboosi ravis. Lisaks on bemipariiniga ravitud patsientidel näidatud kasu elukvaliteedi tõstmisel.

Kui nende antikoagulantravimite toimemehhanismid, kasutusviisid ja kliinilised tulemused erinevad, muutub see oluline erinevate TE ennetamise ja ravi strateegiate farmakoökonoomiline analüüs Venemaa praktikas. Sellega seoses oli selle töö eesmärk võrreldav tromboosi ja emboolia farmakoteraapia otseste kulude hindamine madala molekulmassiga hepariinide bemipariini ja enoksapariiniga ortopeedilises praktikas põlveliigese asendamisel.

Metoodika

Põlveliigese artroplastika venoosse tromboosi erinevate ravistrateegiate farmakoökonoomiline analüüs viidi läbi eelarvemõju analüüsi (BIA) raames kuluefektiivsuse meetodil modelleerimisel. Mudeli väljatöötamisel peeti uueks rakendatavaks strateegiaks bemipariinravi strateegiat (ravim Tsibor ®), alternatiivseks strateegiaks kasutati ravi enoksapariiniga (ravim Clexane).

Mudeli koostamisel ja tasuvusnäitaja määramisel põhinesid mitmekeskuselise randomiseeritud topeltpimeda võrdleva uuringu andmed bemipariini ja enoksapariini efektiivsuse ja ohutuse kohta veenitromboosi ja emboolia ennetamisel põlveliigese asendamisel 381 patsiendil. Selle uuringu käigus manustati mõlemat ravimit subkutaanselt üks kord päevas: bemipariini annuses 3500 RÜ, alustades 6 tundi pärast operatsiooni, ja enoksapariini annuses 4000 RÜ (40 mg), alustades 12 tundi enne operatsiooni. Uuringu ajahorisont oli 10 päeva alates ravi algusest.

Kulutõhususe suhe (CER) arvutati järgmise valemi abil: CER = C/Ef
kus: C - otsesed kogukulud patsientide rühmas (rublades); Ef - teraapia efektiivsus rühmades.

Diskontomäära ei arvestatud arvutustes vastavalt eelarve mõju analüüsi läbiviimise soovitustele.

Bemipariini ja enoksapariini efektiivsuse ja ohutuse näitajaks venoosse tromboosi ja emboolia ennetamisel põlveliigese asendamise ajal oli kahepoolse venograafiaga määratud veenitrombooside arv. Kulude arvutused hõlmasid ainult LMWH-ravimitega seotud farmakoteraapia otseseid kulusid, eeldades, et nende ravistrateegiate samaaegne ravi ja kaudsed kulud ei erine.

Eeldati, et bemipariini kulud olid võrdsed ravimi Tsibor® (Berlin-Chemie/A. Menarini) ja enoksapariini - ravimi Clexane (Aventis-pharma) kuludega. Samal ajal võeti arvesse Clexane'i hinda, mis on võrdne tootja maksimaalse müügihinnaga, mis on registreeritud vastavalt Vene Föderatsiooni valitsuse 7. detsembri 2011. aasta määrusele nr 2199-r „Kinnitamise kohta elutähtsate ja hädavajalike asjade nimekirjast ravimid aastaks 2012" Moskva oblasti kohta seisuga 15. mai 2012. Ravimi Ci-bor ® hind vastas tootja eeldatavale maksimaalsele müügihinnale elutähtsate ja hädavajalike ravimite loetellu kandmiseks samal ajavahemikul. Hindade väärtused on toodud tabelis. 2.

Tulemuse tundlikkuse analüüs viidi läbi osana eelarve mõju analüüsist, eeldades, et ortopeedilisi protseduure läbivad patsiendid saavad veenitromboosi ja emboolia ennetamiseks Cibor ® või Clexane. Samal ajal modelleeriti neid LMWH-ravimeid saavate patsientide osakaalu suhe: 50% - Tsibor ® ja 50% - Clexane kuni 100% - Tsibor ® ja 0% Clexane.

tulemused

Väljatöötatud mudeli põhjal arvutati ravimikulud kahes 100 patsiendist koosnevas rühmas, kes said põlveliigese asendamise ajal venoosse tromboosi ja emboolia ennetamiseks enoksapariini (Clexan) ja bemipariini (Cibor ®) (tabel 3). Arvutuste kohaselt olid võrreldud ravimite otsesed kogukulud Tsibor ® saanud rühmas madalamad kui Klek-sani saanud rühmas. Gruppide kulude erinevus oli 26 183,6 rubla.

Enoksapariini ja bemipariini efektiivsus mudelis, hinnates venoosse trombemboolia sagedust, oli bemipariini rühmas (Cybor®) 32,1% ja enoksapariini rühmas (Clexan) 36,9%. Proksimaalne venoosne trombemboolia esines Cibor ® ja Clexane saanud rühmades vastavalt 1,8 ja 4,2%, diastal - vastavalt 30,3 ja 32,1% juhtudest. Samal ajal ei esinenud ravimi Cibor® rühmas ühtegi kopsuemboolia juhtumit, samas kui ravimi Clexane rühmas esines see tüsistus 1,2% juhtudest. Verejooksu sagedus ravi tüsistusena oli rühmades võrdne ning väiksemate ja suuremate verejooksude esinemissageduses erinevusi ei olnud. Surmajuhtumeid kummaski rühmas ei olnud.

Nende andmete põhjal antitrombootilise ravi efektiivsuse kohta arvutati CER määrad ja võrreldi neid uuringurühmades. Tsibor ® ravimirühma tasuvuskordaja oli 3282,87 rubla/ühik, Clexane ravimirühmal - 3947,55 rubla/ühik. See tähendab, et bemipariinil (Cibor ®) on nii kliinilised kui ka farmakoökonoomilised eelised, mis võimaldab seda pidada domineerivaks alternatiiviks venoosse tromboosi ja emboolia ennetamisel põlveliigese asendusravi saavatel patsientidel.

Madala molekulmassiga hepariinide kasutamise modelleerimisel eelarvemõju analüüsi osana eeldasime, et ravimit Cibor ® ei kasutata veel venoosse tromboosi ja emboolia ennetamiseks. Eeldusel, et ortopeedilise sekkumise läbinud patsiendid saavad veenitromboosi ja emboolia ennetamiseks Cibor ® või Clexane, muudeti ravimite väljakirjutamise sagedust. Selgus, et ravimite Tsibor ® ja Clexane kasutamine vahekorras 50%/50% 1000 patsiendist koosnevas rühmas võib vähendada tervishoiu eelarvekulusid 130 918 rubla võrra ning üleminek ravimi Tsibor ® 100% kasutamisele - 261 836 rubla võrra. Säästetud vahenditega saame eelarvevahenditest täiendavalt ravida 117 patsienti.

Järeldus

Madala molekulmassiga hepariinid on tõhusad vahendid venoosse tromboosi ja emboolia ennetamiseks erinevatel patsientidel kliinilised rühmad nende tüsistuste tekkeriskiga. Nende hulgas on bemipariin teise põlvkonna LMWH, millel on erilised omadused, mille tõttu saab seda kasutada mitte ainult operatsioonieelses, vaid ka postoperatiivses staadiumis (esimese 6 tunni jooksul pärast operatsiooni). Lisaks, nagu on näidatud kliinilistes uuringutes, on sellel suurem kopsuemboolia ennetav võime võrreldes enoksapariini ja teiste LMWH-dega. Euroopa uuringud on näidanud, et bemipariini kasutamine on seotud madalamate kuludega võrreldes varfariini ja enoksapariiniga. Meie arvutused, mis põhinevad farmakoökonoomilisel modelleerimisel, näitavad ka bemipariini (Cibor ®) madalamaid kulusid võrreldes enoksapariiniga (Clexan) venoosse tromboosi ja emboolia ennetamisel põlveliigese proteesiga patsientidel. Samal ajal võtsid need arvutused arvesse ainult nende ravimite otseseid kulusid. Arvestades teisi uuringuid, mis näitavad bemipariiniga viibimise kestuse lühenemist, eeldatakse, et kulude erinevus on meie uuringus prognoositust suurem, kuna eelarveeraldised täiendavate voodipäevade ja muude kaasnevate kulude jaoks on väiksemad. Võttes arvesse uuringuid, mis näitavad ebapiisavat järgimist heakskiidetud soovitustest trombemboolia ennetamiseks kirurgilises, sealhulgas ortopeedilises praktikas, võib eeldada, et venoosse tromboosi ja emboolia ennetamise strateegia, kasutades bemipariini, võttes arvesse selle kliinilisi ja farmakomajanduslikke aspekte. omadused võivad olukorda parandada. Sel juhul võib oodata topeltefekti: kliiniliselt oluliste ja surmaga lõppevate trombembooliliste tüsistuste arvu vähenemist ning haiglate kirurgilistele, sealhulgas ortopeedilistele osakondadele eraldatud eelarvevahendite säilimist.

Kirjandus

1. Kirienko A.I. Kopsuemboolia: diagnoosimine, ravi ja ennetamine. Consilium medicum. 2001; 3:6:224-228.
2. Rjaženov V.V., Gorokhova S.G., Bunyatyan N.D. Eelarvele avaldatava mõju analüüs: meetodi tunnused. Farmaatsia: teaduslik ja praktiline ajakiri. 2011; 1:41-44.
3. Abad Rico J.I., Lozano S3nchez F.S., Rocha E. Kliiniline kogemus bemipariiniga. Narkootikumid. 2010 detsember 14;70 Suppl 2: 25-33.
4. Amin A., Stemkowski S., Lin J., Yang G. Tromboprofülaktika määrad USA meditsiinikeskustes: edu või ebaõnnestumine? J Thromb Haemost. 2007 august; 5 (8): 1610-6.
5. Chapman N.H., Brighton T., Harris M.F., Caplan G.A., Braithwaite J., Chong B.H. Venoosne trombemboolia - ravi üldpraktikas. Aust Fami arst. 2009 jaanuar-veebr; 38 (1-2): 36-40.
6. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Venoosne trombemboolia (VTE) Euroopas. VTE sündmuste arv ning nendega seotud haigestumus ja suremus. Thromb Haemost. 2007 okt; 98 (4): 756-64.
7. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. et al. Venoosse trombemboolia risk ja profülaktika ägeda haiglaravi tingimustes (ENDORSE uuring): rahvusvaheline läbilõikeuuring. Lancet. 2008 2. veebruar; 371 (9610): 387-94.
8. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F., Jimenez-Torres V. Bemipariini efektiivsus ja ohutus võrreldes madala molekulmassiga hepariinidega ortopeedilises kirurgias. Pharm World Sci. 2002 juuni; 24 (3): 87-9-4.
9. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. et al. Venoosse trombemboolia ennetamine: American College of Chest Physicians tõenditel põhinevad kliinilise praktika juhised (8. väljaanne). Rind. 2008 juuni; 133: 6: Suppl: 381S-453S.
10. Gomez-Outes A., Rocha E., Martinez-Gonzalez J., Kakkar V.V. Bemipariinnaatriumi kulutõhusus võrreldes fraktsioneerimata hepariini ja suukaudsete antikoagulantidega süvaveenide tromboosi ägedas ja pikaajalises ravis. Farmakoökonoomika. 2006; 24 (1): 81-92.
11. Heit J.A., Cohen A.T., Anderson F.A. et al. Hinnanguline juhtude ja korduvate, mittefataalsete ja surmaga lõppevate venoosse trombemboolia (VTE) juhtumite aastane arv USA-s. Veri. 2005; 106:267A.
12. Heit J.A. Venoosse trombemboolia epidemioloogia kogukonnas: mõju ennetamisele ja ravile. Tromboosi ja trombolüüsi ajakiri. 2006; 21:23-29.
13. Honorato J., Gomez-Outes A., Navarro-Quilis A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E, Planes A. Bemipariini ja enoksapariini farmakoökonoomiline analüüs venoosse trombemboolia profülaktikana kogu põlveliigese asendusoperatsioonis. Farmakoökonoomika. 2004; 22(13):885-94.
14. House of Commonsi tervisekomitee Venoosse trombemboolia ennetamine haiglaravil olevatel patsientidel. 2. aruanne London: Alamkoda, 2005.
15. Kahn S.R., Panju A., Geerts W. jt. Venoosse trombemboolia profülaktika kasutamise mitmekeskuseline hindamine ägedalt haigetel meditsiinilistel patsientidel Kanadas. Thromb Res. 2007; 119 (2): 145-55.
16. Martinez-Gonzalez J., Vila L., Rodriguez C. Bemipariin: teise põlvkonna madala molekulmassiga hepariin venoosse trombemboolia raviks ja profülaktikaks. Ekspert Rev Cardiovasc Ther. juuli 2008; 6(6): 793-802.
17. Mauskopf J.A., Sullivan S.D., Annemans L., Caro J. et al. Eelarve mõju analüüsi hea tava põhimõtted: ISPOR Task Force’i aruanne heade uurimistavade kohta – eelarvemõju analüüs ValueHealth. 2007; 10 (5): 336-47.
18. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Bemiparin Study Group in Knee Arthroplasty. Bemipariini efektiivsus ja ohutus võrreldes enoksapariiniga venoosse trombemboolia ennetamisel pärast täielikku põlveliigese artroplastikat: randomiseeritud topeltpime kliiniline uuring. J Thromb Haemost. märts 2003; 1 (3): 425-32.
19. Planes A. Ülevaade bemipariinnaatriumist – uuest teise põlvkonna madala molekulmassiga hepariinist ja selle rakendustest venoosse trombemboolia korral. Ekspert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-1561.

Oma patsientide käest, kes planeerivad või on juba rasedust alustanud ja kellele on välja kirjutatud madala molekulmassiga hepariinid, kuulen fraase "paksu vere vedeldamisest" ja "hemostaasi parandamisest". Veelgi enam, küsitlemisel selgub sageli, et nad korjasid sellised fraasid tervishoiutöötajatelt. Õde võtab analüüsiks verd ja ahmib: “Oh, mis veri sul on? paks veri, Ma pole kunagi midagi sellist näinud!" Arst, vaadanud mõtlikult 20 geenitesti ja poole tosina koagulogrammi testi arusaamatuid vingerpussi ning nähes arusaadavaid sõnu "mutatsioon" ja paksus kirjas esile toodud numbreid, mis väljuvad võrdlusvahemiku piiridest, teatab: "Jah, hemostaas on trikkide mängimine. Hüübimiskiirus on kõrge ja esineb mutatsioone..."

See on kõik. Lisaks on kõik "positiivsed" muutused testides tõendiks ettekirjutuste õigsuse ja ravi edukuse kohta ning "negatiivsed" (rääkimata raseduse tüsistustest) on tõendiks haiguse salakavalalikkusest ja tõsidusest.

Ja tegelikult, mida inimesed tavaliselt rasedusest tahavad? Julgen soovitada: et see kulgeks tüsistusteta ja sünniks täisaegne terve laps. Põhimõtteliselt ei huvita te seda, mis analüüsides juhtub, kui kõik läheb hästi ja lõpeb hästi. Lõppkokkuvõttes terve laps ja tüsistuste puudumine on olulised tulemused (kriteeriumid, "lõpp-punktid") ja testid on teisejärgulised ("asendus"). Heidame kiire pilgu teadusliku meditsiini kööki, PubMedi andmebaasi – mida huvitavat on selles probleemis põhiliste kliiniliste tulemuste osas?

Hepariinide määramisel raseduse ajal võib teoreetiliselt olla kaks eesmärki.

1. Suurendab tõenäosust sünnitada ja saada terve laps.
2. Venoossete trombembooliliste komplikatsioonide (VTEC) ennetamine.

Me ei puuduta venoosseid trombemboolilisi tüsistusi.

LMWH kasutamine korduva raseduse katkemisega naistel. Randomiseeritud mitmekeskuseline uuring mitmes Saksamaa ja Austria haiglas.

Ann Intern Med. 2015 mai 5;162(9):601-9. Madala molekulmassiga hepariin naistele, kellel on seletamatu korduv raseduskaotus: mitmekeskuseline uuring minimeeriva randomiseerimisskeemiga. Schleussner E et al.; ETHIG II rühm.

Vaatlus viidi läbi 449 rasedal naisel. 2 rühma rasedaid, ühele anti multivitamiine, teisele multivitamiine + daltepariini (Fragmin)

Erinevusi ei leitud raseduse kandmises 24 nädalani, elussünni ja hilise raseduse tüsistuste tekkes.

Järeldus: LMWH kasutamine korduva raseduse katkemisega naistel ei suurenda raseduse ja terve lapse sündimise tõenäosust.

LMWH-d vähendavad platsentaga seotud raseduse tüsistuste riski. 6 RCT tulemuste metaanalüüs.

Veri. 2014 veebruar 6;123(6):822-8. Madala molekulmassiga hepariini metaanalüüs, et vältida korduvaid platsenta-vahendatud raseduse tüsistusi. Roger MA. Jne Madala molekulmassiga hepariin platsenta vahendatud raseduse tüsistuste uurimisrühma jaoks.

Abstraktne algab lausega: "35-aastane naine, kellel on rasked platsentaga seotud tüsistused kahest eelmisest rasedusest, küsib: kas madala molekulmassiga hepariinid aitavad vältida platsentaga seotud tüsistusi tema järgmisel rasedusel?" Sellele küsimusele vastamiseks viisid autorid läbi Medline'i, OVIDi ja Cochrane'i RCT-de registris leiduvate selleteemaliste uuringute metaanalüüsi.

Uuringu tulemus:

LMWH-d vähendavad platsentaga seotud raseduse tüsistuste riski. Rasked platsentast sõltuvad tüsistused (preeklampsia, raseduse katkemine üle 20 nädala, enneaegne sünnitus, madal sünnikaal) tekkisid LMWH-d kasutanud rühmas 18,7%-l ja LMWH-ta rühmas 42,9%-l rasedatel. (Kokku vaadeldi 848 rasedat).

Arutelus märgivad autorid, et ilmselt LMWH manustamine ei vähenda varase raseduse katkemise riski. Sellest annavad tunnistust nende metaanalüüsi andmed (kuigi uuringu fookuses olid hilinenud kahjud) ja mitmete viimaste aastate uuringute tulemused (nimekiri esitatakse). Ilmselt on autorite sõnul mõte nende kaotuste täiesti erinevates mehhanismides. Hepariinid võivad raseduse hilises staadiumis ära hoida platsenta veresoonte tromboosi, kuid varases staadiumis on nad abiks jõuetud - puudub "rakenduspunkt".

Kas trombofiilia (tavaliselt peetakse silmas ainult II ja V faktori polümorfismi) ja raseduse tüsistuste vahel on seos? Autorid märgivad, et Leideni polümorfismi korral on loote kadumise risk veidi suurenenud ja protrombiini geeni polümorfismi korral risk ei suurene. Pealegi, puudus seos nende polümorfismide kandmise ja platsentast sõltuvate tüsistuste tekke vahel. See tähendab, et olenemata sellest, kas trombofiilia esineb või mitte, ei mõjuta see tõenäoliselt LMWH efektiivsust platsentaga seotud tüsistuste riski vähendamisel.

Nagu näeme, ei räägita mingitest testidest, mille abil hinnata riske ja teha otsus, kas määrata antikoagulante või mitte. Riskianalüüs põhineb taas ajalool. Ja LMWH-d on teatud olukordades äärmiselt olulised! Kuid mitte "verd vedeldamaks".

1. Kaandorp SP. Aspiriin pluss hepariin või ainult aspiriin korduva raseduse katkemisega naistel. N Ingl J Med 2010; 362 (17):1586-1596.
2. Clark P; Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) kaastöötajad. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) uuring: mitmekeskuseline, randomiseeritud kontrollitud uuring madala molekulmassiga hepariini ja väikeses annuses aspiriini kohta korduva raseduse katkemisega naistel. Veri 2010; 115 (21):4162-4167.
3. Laskin CA. Madala molekulmassiga hepariin ja aspiriin korduva raseduse katkemise korral: randomiseeritud kontrollitud HepASA uuringu tulemused. J Rheumatol 2009; 36 (2):279-287.
4. Fawzy M. Ravivõimalused ja raseduse tulemused idiopaatilise korduva raseduse katkemisega naistel: randomiseeritud platseebokontrollitud uuring. Arch Gynecol Obstet 2008; 278 (1):33-38.
5. Badawy AM, madala molekulmassiga hepariin patsientidel, kellel on teadmata etioloogiaga korduvad varajane raseduse katkemised. J Obstet Gynaecol 2008; 28 (3):280-284.
6. Dolitzky M. Randomiseeritud uuring tromboprofülaktika kohta seletamatute järjestikuste korduvate nurisünnitustega naistel.Fertil Steril 2006; 86 (2):362-366.
7. Visser J. Tromboprofülaktika korduva raseduse katkemise korral trombofiiliaga või ilma selleta naistel. HABENOX: randomiseeritud mitmekeskuseline uuring. Thromb Haemost2011; 105 (2):295-301.

Fleboloog Iljukhin Jevgeni

A.V. Murashko
nime saanud sünnitusabi ja günekoloogia kliinik MMA. NEED. Sechenov

Viimastel aastatel läbi viidud kliinilised uuringud on näidanud antikoagulantravi vähekasutamist trombembooliliste haiguste ennetamiseks ja raviks ning selle ravi potentsiaali. Rohkem kui pool sajandit tagasi avastati ja hakati kasutama hepariini. Madala molekulmassiga hepariinide avastamine ja kasutuselevõtt laienes kliinilised võimalused ennetav ja raviv hooldus ning ravi ohutuse parandamine. Multidistsiplinaarsed uuringud on näidanud hepariini ja LMWH mitmekülgset mõju. Nende võimalikud toimemehhanismid hõlmavad antikoagulante, tromboosivastaseid, põletikuvastaseid ja kasvajavastaseid. See seletab antikoagulantravi kasutamise laiaulatuslikke näidustusi - venoosse tromboosi, sealhulgas kopsuemboolia ennetamine, arteriaalse tromboosi ennetamine südameklappide haiguste, kroonilise südamepuudulikkuse ja südame rütmihäirete korral.

Rasedus ja esimene kuu pärast sünnitust on trombembooliliste haiguste suurenenud riski periood. Luuakse soodsad tingimused trombide tekkeks, sealhulgas kõik elemendid: vere staas, hüperkoagulatsioon, veresoonte kahjustus. Hormonaalsed muutused, mis põhjustavad veresoonte seinte silelihaste lõdvestamist, vere stagnatsiooni, hüübimisfaktorite kontsentratsiooni suurenemist ja fibrinolüütilise aktiivsuse vähenemist, suurendavad trombembooliliste tüsistuste riski.
Raseduse edenedes fibrinogeeni hulga suurenemise tõttu suureneb hüübimispotentsiaal ema veres. Lisaks vere hüübimissüsteemi sisemise raja moodustavate tegurite (VIII, IX, X, XI ja XII) aktiivsus, samuti välise tee tegurid (II, V, VII, X), põhjustades vere hüübimise suurenemist. protrombiini indeks suureneb järk-järgult. Üldiselt tekib raseduse lõpus järk-järgult suurenenud vere hüübivus.
Hüperkoaguleeruvat seisundit kompenseerivad paljud tegurid, sealhulgas valk C, S ja antitrombiin III. See tasakaal on aga habras. Näiteks, füsioloogiline protsess sünnitusjärgse platsenta äratõukereaktsiooniga kaasneb tromboplastiini suur vabanemine ja antikoagulandisüsteemi platsentafaktorite järsk väljalülitamine, mis viib kõigi komponentide aktiveerimiseni. Veresoonte endoteeli kahjustused (koos platsenta enneaegse irdumise, gestoosiga, põletikuliste muutustega tromboflebiidi ja flebotromboosi ajal ning muudes tingimustes) võivad samuti põhjustada sarnaseid tagajärgi koos järgneva hemostaatilise süsteemi aktiveerumisega. Seega on rasedus seotud hüübimisfaktorite ja fibrinolüüsi inhibiitorite plasmakontsentratsiooni tõusu, venoosse verevoolu iseloomu muutuste ja veresoonte seina muutustega.
Kõige ohtlikuma trombemboolilise komplikatsiooni (TEC), kopsuemboolia, areng raseduse ajal esineb sagedusega 0,3-1 juhtu 1000 raseda kohta. Surmaga lõppev kopsuemboolia (PE) on endiselt peamine emade suremuse põhjus kogu maailmas. TEC esinemissagedus veenihaigustega rasedate naiste seas on oluliselt kõrgem kui üldpopulatsioonis, ulatudes 10%-ni. Südameklapiproteesidega rasedate emade suremus on 1-4%. Kõrge riskirühma kuuluvad südameklapihaiguste, raske pulmonaalse hüpertensiooni, vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsiooni ja raskete tsüanootiliste kaasasündinud sündroomidega rasedad naised. 80%-l rasedatest tekivad südamerütmihäired, millest mõned võivad viia TEC-i.
Järgmine on patsiendi tuvastamine kõrge riskiga Teostatavusuuring:

1. VTEC ajalugu.
VTE ja korduva VTE esinemissagedus raseduse ajal on vastavalt 0,05-1,8% ja 1,4-11,1% (Brill-Edwards et al., 2000).
2. Pärilikud trombofiilsed seisundid (tabel 1).
3. Eelnevate raseduste kõrvalmõjud (raske preeklampsia, HELLP-sündroom, emakasisene loote surm, platsenta eraldumine.

Trombofiilsete mutatsioonide skriinimine tuleb läbi viia patsientidel, kellel on anamneesis DVT või VTE, seletamatu loote kadu enne 20. rasedusnädalat, raske preeklampsia/HELLP sündroom, raske IUGR või kellel on perekonnas esinenud tromboosi, varaseid insulte ja/või südameinfarkti.
Põhiline trombofiilne sõeluuring hõlmab uuringuid: faktori V Leideni mutatsioon, protrombiini geenimutatsioon, valgu C ja S puudulikkus (sh funktsionaalne), AT-III puudulikkus, VA, homotsüsteiini tase, kardiolipiinivastased antikehad.

4. Tulemas kirurgiline sekkumine.

Madal risk: naispatsiendid Keskmine risk: operatsioon > 30 min üldanesteesia ja > 40 aastat või täiendavad riskifaktorid või Kõrge risk: > 40 aastat või täiendavad riskitegurid, "suur" operatsioon.

5. Pikaajaline kasutamine antikoagulandid enne rasedust.
Kui naine sai antikoagulante pikka aega enne rasedust, siis katse katkestada antikoagulantide kasutamine raseduse ajal suurendab trombembooliliste tüsistuste riski.
6. Naised, kellel on kunstlikud südameklapid.
Kunstlike südameklappidega naistel on suurim risk VTE tekkeks raseduse ja sünnitusjärgsel perioodil.
7. Täiendavad riskitegurid (tabel 2).

Loote trombemboolia ravimite ennetamine raseduse, sünnituse ja sünnitusjärgsel perioodil
Antikoagulante on raseduse ajal ette nähtud VTEC ennetamiseks ja raviks, profülaktiliselt ventiilproteesidega naistel, trombofiilia ja mitmete muude raseduse ajal tekkivate tüsistuste korral, kuigi antikoagulantide määramine raseduse ajal tekitab iga kord probleemi, mis sunnib kõiki plusse kaaluma. ja selle ravi miinused.
Praegu on VTEC ennetamiseks ja raviks saadaval järgmised antikoagulandid: kumariini derivaadid (varfariin jne), hepariin ja selle derivaadid (UFH, LMWH ja heparinoidid), kaudsed Xa faktori inhibiitorid (fondapariinuks) ja otsesed trombiini inhibiitorid (hirudiin ja selle derivaadid, oligopeptiidid).
Ema antikoagulantraviga võivad kaasneda kaht tüüpi loote tüsistused: teratogeensus ja verejooks. Ei UFH ega LMWH ei läbi platsentat ega oma seetõttu potentsiaali põhjustada verejooksu ega avaldada lootele teratogeenset toimet, kuigi verejooks platsenta ja emaka ühenduskohas on võimalik. Paljud uuringud kinnitavad statistiliselt oluliselt LMWH/UFH-ravi ohutust lootele.
Seevastu kumariini derivaadid (varfariin) läbivad platsentat ja võivad potentsiaalselt põhjustada loote verejooksu ja olla teratogeensed. Kumariini derivaadid võivad pärast K-vitamiini antagonistide kasutamist raseduse esimesel trimestril põhjustada nii embrüopaatiat, sealhulgas nina hüpoplaasiat ja/või luude ja kõhrede deformatsioone, mis meenutavad jäsemete epifüüside punktsioonilist kondromalaatsiat, kui ka kesknärvisüsteemi häireid, kui neid kasutatakse raseduse mis tahes etapis. Need ravimid on tõenäoliselt ohutud raseduse esimesel 6 nädalal, kuid võivad olla teratogeensed, kui neid võetakse 6. kuni 12. rasedusnädalal. Kuigi mitmed uuringud on teatanud kumariinide edukast kasutamisest teisel ja kolmandal trimestril, mis ei olnud seotud kaasasündinud defektid ja järglaste arenguhäireid, nendel lastel täheldati sagedamini psühhoneuroloogilisi probleeme. Lisaks põhjustavad K-vitamiini antagonistid (VKA) lootel antikoagulantset toimet, mis on murettekitav, eriti sünnituse ajal, kui ravimi antikoagulandi toime ja sünnitusaegse kompressiooni kombinatsioon võib põhjustada verejooksu. ja hemorraagia vastsündinul (tabel 3).
Otsesed suukaudsed trombiini inhibiitorid (eriti ksimelagatraan) on väga tõhusad VTEC ennetamiseks ja raviks mitterasedatel patsientidel, sarnane rakendusega varfariin. Otseste trombiini inhibiitorite kasutamine loomkatsetes, vaatamata nende tungimisele läbi platsenta ja rinnapiima, ei näidanud kahjulikku mõju lootele. Siiski edasi Sel hetkel nende ohutuse kohta raseduse ajal on väga vähe andmeid.
Ohutuse põhjal on UFH ja LMWH eelistatud antikoagulandid raseduse ajal olukordades, kus nende efektiivsus on tõestatud. On tõestatud, et LMWH-d ei läbi platsentat ja paljud kliinilised uuringud on kinnitanud LMWH-de ohutust lootele. Kogunenud kogemused LMWH (eelkõige naatriumnadropariini) kasutamisest VTEC ennetamiseks ja raviks raseduse ajal näitavad, et LMWH on sama tõhus ja ohutu kui UFH.
Erinevalt UFH-st on LMWH-del väiksem afiinsus plasmavalkude, endoteelirakkude ja makrofaagidega seondumisel. Need erinevused selgitavad LMWH farmakokineetilisi omadusi. LMWH-del on eelised UFH ees - LMWH biosaadavus pärast IV või SC manustamist on 87-98%, samas kui hepariini biosaadavus pärast subkutaanset manustamist on 15-25%, LMWH bioloogiline poolestusaeg on kaks korda pikem kui UFH-l, kui subkutaansel manustamisel on LMWH annusest sõltuvam ravivastus prognoositavam, LMWH-d põhjustavad väiksema tõenäosusega hepariinist põhjustatud trombotsütopeeniat (HIT), üks või kaks korda päevas on võimalik manustada, laboratoorset jälgimist ei ole vaja. Eelnimetatud tegurite tõttu on viimastel aastakümnetel trombembooliliste haiguste ennetamisel ja ravis UFH-d asendanud LMWH-d (tabel 4).

1.1. VTE episood enne rasedust

Patsientidel, kellel on üksainus VTE episood, mille on põhjustanud hetkel puuduv mööduv tegur, soovitatakse kliinilist jälgimist ja sünnitusjärgseid antikoagulante. Kui eelmist VTE episoodi seostati raseduse või östrogeenide kasutamisega või esineb täiendavaid riskitegureid (nt ülekaalulisus), on soovitatav raseduse ajal alustada profülaktikat antikoagulantidega.
VTE ühekordse idiopaatilise episoodiga patsientidel, kes ei ole saanud pikaajalisi antikoagulante, on soovitatav manustada profülaktilisi LMWH annuseid või minidoose UFH või keskmises annuses UFH või kliiniline jälgimine, millele järgneb antikoagulante pärast sünnitust.
Patsientidel, kellel on üks VTE ja trombofiilia episood (laboratoorselt kinnitatud) või tromboosi perekonna anamneesis ja kes ei ole saanud pikaajalisi antikoagulante, on soovitatav kasutada profülaktilisi või keskmisi annuseid LMWH-d või minidoose või keskmisi annuseid UFH koos antikoagulantide retseptiga. sünnitusjärgsel perioodil.
Naistel, kellel on antitrombiini puudulikkus kombinatsioonis protrombiini või Leideni faktori heterosügootse või homosügootse mutatsiooniga, on soovitatav kasutada keskmisi LMWH annuseid või UFH keskmisi annuseid.

Naistele, kellel on mitu VTEC episoodi (kaks või enam) ja/või naised, kes on saanud pikaajalisi antikoagulante (näiteks eelmise VTEC episoodi korral), individuaalselt kohandatud UFH annust või individuaalselt kohandatud LMWH annust, millele järgneb pärast sünnitust on soovitatav pikaajaline antikoagulantide manustamine.

1.2. Rasedusega seotud trombofiilia ja VTEC

Antitrombiini puudulikkusega naistel, kellel on heterosügootne mutatsioon protrombiini või Leideni mutatsiooniga või nende seisundite suhtes homosügootselt, ilma eelnevate VTEC episoodideta, on soovitatav aktiivne profülaktika.
Kõigil teistel patsientidel, kellel ei ole varem esinenud VTEC episoode ega laboratoorselt kinnitatud trombofiiliat, on soovitatav jälgida või profülaktilised LMWH annused või UFH miniannused koos jätkuva antikoagulantidega pärast sünnitust.

2. VTEC ravi raseduse ajal

2.1. Raseduse ajal tekkiva VTEC-ga naistel soovitame individuaalselt kohandatud LMWH annuseid kogu raseduse vältel või IV UFH-d (boolus, millele järgneb aPTT terapeutilises vahemikus) vähemalt 5 päeva jooksul, millele järgneb üleminek UFH-le või LMWH-le kogu raseduse vältel. ülejäänud rasedus. Antikoagulante tuleb manustada 3-6 kuud pärast sünnitust.
2.2. Enne planeeritud sünnitust on soovitatav hepariin katkestada 24 tundi enne sünnitust.

3. Trombofiilia ja raseduse tüsistused

3.1. Naised, kellel on korduv raseduskaotus (3 või enam), samuti anamneesis rasked vormid gestoos, platsenta irdumus, emakasisene loote surm ja külmunud rasedus, soovitatav on kaasasündinud trombofiilia ja AFA sõeluuring.
3.2. Naistele, kellel on APA ja kellel on anamneesis raseduse katkemine (2 või enam) või 1 või enam raseduse katkemist, preeklampsia, emakasisene kasvupiirang (IUGR) või anamneesis platsenta irdumus, aspiriini pluss mini- või keskmise annusega UFH või profülaktilised annused Soovitatav on LMWH.
3.3. MTHFR-i mutatsiooniga naistele on soovitatav kasutada säilitusannuseid foolhape rasestumise ajal ja kui olete juba rase, alustage niipea kui võimalik ja jätkake selle võtmist kogu raseduse ajal.
3.4. Kaasasündinud trombofiilsete mutatsioonide ja korduvate nurisünnitustega naised, raseduse katkemine rohkem hilised kuupäevad, raske vorm anamneesis on gestoos, platsenta irdumus, väikeses annuses aspiriinravi ja hepariini minidooside või LMWH profülaktiliste annuste profülaktiline manustamine, jätkates antikoagulantide kasutamist ka sünnitusjärgsel perioodil.
3.5. Naised, kellel on APA ja kellel on anamneesis venoosne tromboos, saavad tavaliselt antikoagulantravi suure kordumise riski tõttu. Raseduse ajal on soovitatav individuaalselt kohandatud LMWH või UFH annus koos väikeses annuses aspiriiniga, millele järgneb sünnitusjärgsel perioodil antikoagulante.

3.6. Naistel, kellel on APA ja kellel ei ole anamneesis VTE-d või raseduse katkemist, tuleb arvestada, et neil on suurem risk VTE tekkeks antud raseduse ajal ja võimaluse korral ka raseduse katkemine. Neile soovitatakse järgmist: aktiivne jälgimine, hepariini minidoos või LMWH profülaktilised annused ja/või väikeses annuses aspiriin (75–162 mg/päevas).

4. Naiste juhtimine, kes on pikka aega saanud K-vitamiini antagoniste ja planeerivad rasedust

4.1. Naistel, kes vajavad VKA-d ja planeerivad rasedust, on soovitatav teha rasedusteste sagedamini ja minna raseduse alguses (enne 6. rasedusnädalat) varfariini asemel UFH-le või LMWH-le.

5. TEC ennetamine südameklappide proteesiga naistel

5.1. Individuaalselt valitud LMWH annus kaks korda päevas kogu raseduse vältel, et säilitada anti-Xa tase 4 tundi pärast süstimist ligikaudu 1,0-1,2 U/ml või arvutatuna kehakaalu alusel.
5.2. Või fraktsioneerimata hepariini individuaalselt valitud annuste agressiivne manustamine, st subkutaanne manustamine iga 12 tunni järel annuses, mis on piisav keskmiste terapeutiliste aPTT väärtuste säilitamiseks vähemalt kahekordse jälgimisega või kuni anti-Xa tase 0,35-0,70 U/ml saavutatud
5.3. Kas LMWH või UFH (nagu ülal) kuni 13. nädalani, seejärel minge varfariinile kuni 3. trimestri keskpaigani, millele järgneb UFH või LMWH taaskäivitamine. Lisaks tuleb sünnitusjärgsel perioodil jätkata antikoagulantide kasutamist.
5.4. Lisaks soovitatakse kõrge riskiga südameklapiproteesidega naistele väikeses annuses aspiriini (75–162 mg/päevas).

6. TEC ennetamine südame-veresoonkonna haigustega naistel (välja arvatud südameklappide proteesid)

6.1. Ennetav antikoagulantravi on näidustatud raseduse ajal naistele, kellel on kaasasündinud raske tsüanootiline südamehaigus, kui raseduse ajal kaasneb NYHA III-IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkus, raske mitraal- või aordi stenoos, raske pulmonaalse hüpertensiooniga.

Antikoagulantravi efektiivsuse hindamine ja ohutuse jälgimine
LMWH kasutamisel määratakse anti-Xa faktor 3-4 tundi pärast ravimi subkutaanset manustamist:

Profülaktiline retsept – 0,2-0,4 IU/ml;
terapeutiline annus – 0,5-1 RÜ/ml.

12 tunni pärast peaks anti-Xa faktori tase olema 0,1-0,3 IU/ml LMWH profülaktilise kasutamise korral ja 0,2-0,4 terapeutilise annuse korral.
Anti-Xa faktor määratakse esialgu enne LMWH-ravi alustamist, seejärel iga 3 nädala järel.
Kõigil hepariine saavatel patsientidel tuleb kontrollida trombotsüütide arvu: alguses, seejärel kord nädalas. kolm nädalat. Trombotsüütide arvu vähenemine
Soovitused piirkondlikuks anesteesiaks sünnituse ajal patsientidel, kes saavad antikoagulante
Tühistage LMWH 12-24 tundi enne sünnitust (sünnituse esilekutsumine või planeeritud keisrilõige).
Alustage antikoagulantravi mitte varem kui 10-12 tundi pärast epiduraalkateetri eemaldamist, võttes arvesse hemostasioloogilisi analüüse ja üldine seisund patsiendid.
Üldine intubatsioonanesteesia kasutamine erakorralise kõhusünnituse korral rasedatel naistel, kes said LMWH profülaktilise annuse vähem kui 12 tundi enne operatsiooni ja terapeutilise annuse vähem kui 24 tundi.
Vaatamata raskustele randomiseeritud prospektiivsete uuringute läbiviimisel LMWH kasutamise kohta ja antikoagulantravi režiimide määramisel rasedatel naistel, on nii UFH kui ka LMWH viimastel aastatel kindlalt kinni peetud trombembooliliste tüsistuste riskiga rasedate ravi standardites ja soovitustes. LMWH-d seostatakse enamaga madal tase emade ja perinataalne suremus, mis koos kõrge efektiivsusega ja ohutus, muudab kasutuslihtsus nende kasutamise eelistatavamaks.

See artikkel valmis GlaxoSmithKline'i toel.

Soovitatav lugemine
1. Zabolotskikh I.B., Sinkov S.V., Šapošnikov I.A. Hemostaatilise süsteemi häirete diagnoosimine ja korrigeerimine: juhend arstidele // toim. "Praktiline meditsiin" 2007; 335.
2. Kirienko A.I., Matjušenko A.A., Andrejaškin V.V. ja teised kopsuarterite trombemboolia: diagnoosimine, ravi ja ennetamine // Consillium medicum. 2001; 3:6:224-228.
3. Bates S.M., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. Antitrombootiliste ainete kasutamine raseduse ajal: seitsmes ACCP antitrombootilise ja trombolüütilise ravi konverents // Rind. 2004; 126: 3: Suppl: 627S-644S.
4. Boda Z., Laszlo P., Pfliegler G., Tornai I., Rejto L., Schlammadinger A. Trombofiilia, antikoagulantravi ja rasedus // Orvosi Hetilap 1998; 139: 3113-16.
5. Chan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Mehaaniliste südameklappidega rasedate naiste antikoagulatsioon: süstemaatiline kirjanduse ülevaade // Arch Intern Med. 2000; 160: 191-6.
6. Duhl A.J., Paidas M.J., Ural S.H. et al. Antitrombootiline ravi ja rasedus: konsensusaruanne ja soovitused venoosse trombemboolia ja ebasoodsate raseduse tulemuste ennetamiseks ja raviks // Am J Obstet Gynecol. 2007; 197; 5: 457e1-457e21.
7. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Madala molekulmassiga hepatiinid tromboosi profülaktikaks ja venoosse trombemboolia raviks raseduse ajal: süstemaatiline ohutuse ja efektiivsuse ülevaade // Blood. 2005; 106:401-407.
8. Kupferminc M.J., Eldor A., ​​​​Steinman N. jt. Geneetilise trombofiilia esinemissageduse suurenemine raseduse tüsistustega naistel // N Engl J Med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., Dahlback B. ja Marsal K. Tromboosirisk raseduse ajal: populatsiooniuuring // Obstet Gynecol. 1999; 94:595-599.
10. Rey E., Kahn R.S., David M., Shrier I. Trombofiilsed häired ja loote kadu: metaanalüüs // Lancet. 2003; 361:901-908.
11. Rodie V.A., Tomson A.J., Stewart F.M., Quinn A.J., Walker I.D., Greer I.A. Madala molekulmassiga hepariin venoosse trombemboolia raviks raseduse ajal: juhtumite seeria // BJOG. 2002; 109: 1022-1024.

Arstid lõpetavad tõenäoliselt madala molekulmassiga hepariini väljakirjutamise trombofiilia või raseduse tüsistustega rasedatele naistele

Tromboosile kalduvatele naistele süstitakse sageli kõhuõõnde iga päev hepariini, kuid need on osutunud ebaefektiivseks. Umbes ühel 10-st rasedast on kalduvus veenides verehüüvete tekkele – trombofiiliale. Antikoagulanti madala molekulmassiga hepariini on rasedusega seotud tüsistuste vältimiseks välja kirjutatud juba kaks aastakümmet. 24.07.2014 Uuringus leiti, et madala molekulmassiga hepariini süstidel ei ole emale ega lapsele positiivset kasu ning need võivad rasedatele isegi kerget kahju tekitada.

Miks määratakse madala molekulmassiga hepariini raseduse ajal?

Arstid määravad madala molekulmassiga hepariini rasedatele naistele mitte ainult trombofiiliaga, vaid ka selleks, et vältida verehüüvete teket platsentas, mis võib põhjustada raseduse katkemist, samuti preeklampsiat (kõrge vererõhk), platsenta irdumist ( raske verejooks) ja piiratud kasv emakas (madala sünnikaaluga imikud). Antikoagulant madala molekulmassiga hepariini on ette nähtud ka süvaveenide tromboosi (verehüübed jalgade veenides) ja kopsuemboolia (vere ummistus kopsudes) ennetamiseks. Madala molekulmassiga hepariiniga ravimisel peab naine endale igapäevaselt kõhuõõnde süstima – see on väga valus protsess.

Hepariin raseduse ajal: rohkem kahju kui kasu

Randomiseeritud kliiniline uuring annab veenvaid tõendeid selle kohta, et madala molekulmassiga hepariini kasutamine antikoagulandina ei avalda sageli emale ega lapsele kasulikku mõju. Uuringust selgus, et ravi madala molekulmassiga hepariiniga võib tegelikult raseduse ajal teha rohkem kahju kui kasu (suurendab verejooksu ja vähendab anesteesia kättesaadavust sünnituse ajal).

Selle uuringu tulemused tähendavad, et paljud naised saavad end raseduse ajal tarbetu valu eest säästa. Lisaks on hepariini kasutamine raseduse ajal kallis. Alates 1990. aastatest on muutunud madala molekulmassiga hepariini kasutamine verehüüvete tekkeks kalduvate rasedate naiste raviks. tavaline esinemine. Siiski ei ole kunagi läbi viidud mitmekeskuselisi randomiseeritud kliinilisi uuringuid madala molekulmassiga hepariini efektiivsuse demonstreerimiseks.

Teadlased ütlesid: "Me sooviksime, et madala molekulmassiga hepariin väldiks raseduse ajal tüsistusi, kuid uuring näitas, et sellel ravimil pole sellist toimet. Hea uudis on aga see, et rasedad naised võivad nüüd nendest valusatest süstidest säästa.

Raseduse ajal hepariini kasutanud naiste ülevaated

Pr McIntoshile määrati kolmanda raseduse ajal madala molekulmassiga hepariin. Ta sai 2 kuu jooksul igapäevaselt kõhuõõnde väikese molekulmassiga hepariini süsti, et teada saada, et raseduse katkemise korral ravi ei andnud tulemusi.

Ta on nüüd uuesti rase, kuid on otsustanud hoiduda väikese molekulmassiga hepariini süstimisest. Ta märgib ka, et ta ei ole üllatunud, kui saab teada, et madala molekulmassiga hepariini kasutamine raseduse ajal naistel verehüüvete ennetamiseks on ümber lükatud.

Amy Mills tundis kergendust, kui sai teada, et madala molekulmassiga hepariini süstid leiti olevat ebaefektiivsed. Ta osales praeguses uuringus pärast seda, kui avastati, et tal on kalduvus verehüüvete tekkeks. Nagu arst oli ette näinud, tegi naine raseduse ajal üle 400 hepariinisüsti – sageli lausa kaks nõela päevas. See protsess viis selleni äge valu ja verevalumid. Ta märgib: „Enamik naisi on uhke, et demonstreerivad oma kõhtu raseduse ajal, aga mina ei saanud. Ma pidin pärast madala molekulmassiga hepariini süstimist verevalumeid peitma. Ta märkis ka, et vältida verehüüvete teket menstruatsiooni ajal järgmine rasedus, kasutas ta beebiaspiriini iga päev.

12 aastat kestnud uuringud hepariini efektiivsuse kohta raseduse ajal

See kliiniline uuring kestis 12 aastat ja hõlmas 292 naist 36 keskuses viies riigis. Uuringu tulemused avaldatakse ajakirjas The Lancet.

Dr Roger loodab, et arstid lõpetavad madala molekulmassiga hepariini väljakirjutamise trombofiilia või raseduse tüsistustega rasedatele naistele. Selle uuringu tulemused peaksid ajendama arste otsima muid potentsiaalselt tõhusaid ravimeetodeid rasedatele naistele, kellel on trombofiilia või platsenta verehüüvete tüsistused.

On olemas teist tüüpi trombofiilia (antifosfolipiidide antikehad), mille puhul vere vedeldamine võib olla tõhus korduva raseduse katkemise ärahoidmisel. Lisaks soovitatakse mõnel naisel raseduse ajal võtta väikeses annuses aspiriini, et vältida võimalikke tüsistusi. Kõik trombofiiliaga naised vajavad verevedeldajaid, et vältida verehüüvete teket pärast sünnitust. Mõned naised, kellel on varasemad rasked raseduse tüsistused, võivad vere vedeldamisest siiski kasu saada, kuid see nõuab põhjalikku uurimistööd. Naised, kellel esineb raseduse ajal mingeid tüsistusi, peaksid siiski konsulteerima oma arstiga õige kurss ravi.

Fraktsioneerimata hepariin tavaliselt saadakse soole limaskestast või veise kopsust. Selle ekstraheerimise tulemusena lagunevad polüsahhariidid heterogeenseks seguks molekulmassiga 300 kuni 30 000 kDa. Kõik fraktsioneerimata hepariinid peavad olema standarditud.

Madala molekulmassiga hepariin saadakse fraktsioneerimisel, keemilisel hüdrolüüsil, depolümerisatsioonil. Kaubanduslike ravimite keskmine molekulmass on 5000 kDa, s.o. 1000 kuni 10 000 kDa. Tuleb märkida, et erineval viisil toodetud LMWH-del on individuaalsed farmakokineetilised ja farmakodünaamilised omadused ning need ei ole alati omavahel asendatavad. Vastavalt toimemehhanismile erineb LMWH antikoagulantne toime tavapärase hepariini toimest, kuna:

Antitrombiini ja antifaktori Xa suhe väheneb 1:1-lt 1:4-le;
farmakokineetilistel omadustel on märgatav liikidevaheline varieeruvus vähemalt seoses valkudega seondumisega;
koostoime trombotsüütidega väheneb võrreldes hepariiniga.

Madala molekulmassiga hepariin neil on hepariini ees mõned eelised. Subkutaansel manustamisel saavutab LMWH maksimumtaseme 2–3 tunniga ja poolväärtusaeg on umbes 4 tundi (st 2 korda pikem kui standardhepariinil). Selle manustamise korral on LMWH biosaadavus 90% ja hepariini biosaadavus 20%. LMWH-de reaktsioon manustamisele on prognoositavam, mis näitab, et pidev jälgimine ei ole vajalik. LMWH-d on venoosse tromboosi ennetamisel ja ravimisel sama tõhusad kui tavaline hepariin, kuid põhjustavad palju väiksema tõenäosusega verejooksu tüsistusi.

Enoksapariin naatrium oli esimene USA-s heaks kiidetud LMWH süvaveenide tromboosi ennetamiseks pärast puusaoperatsiooni. Lisaks on enoksapariin heaks kiidetud igapäevaseks statsionaarseks või ambulatoorseks kasutamiseks. Enoksapariini võrreldi standardse hepariiniga ägeda koronaarpuudulikkuse, sealhulgas ebastabiilse stenokardia ja ägeda müokardiinfarkti ravis. Uuringud on näidanud, et enoksapariin on ägeda müokardiinfarkti korral tõhusam kui hepariin. Enoksapariini annus süvaveenide tromboosi või kopsuemboolia raviks on 30 mg subkutaanselt 2 korda päevas 6 päeva või kauem, sõltuvalt kliinilisest olukorrast. Kõrvalmõjud: verejooks, trombotsütopeenia ja lokaalne ärritus.

Muu seerumi poolväärtusaeg NMG(revipariin) on 3,3 tundi.

Trombogeensed toimed trombiinil on keskne roll trombootiliste häirete multifaktoriaalses patogeneesis. Selle ensüümi inaktiveerimine või selle moodustumise peatamine võib inhibeerida trombiinist põhjustatud tromboosi.

Hirudin- valk (7 kDa), mis koosneb 65 aminohappest. See valk on isoleeritud meditsiinilise kaani süljenäärmetest, see on spetsiifiline trombiini antagonist. Kasutamiseks on heaks kiidetud ka hirudiini rekombinantne analoog lepirudiin, mis on eraldatud pärmirakkudest. Lepirudiin ja selle analoogid on tugevad otsesed trombiini inhibiitorid. Erinevalt hepariinist (mis vajab trombiini inhibeerimiseks antitrombiini III) mõjub lepirudiin trombiinile kohe. Teoreetiliselt on trombiini otsene pärssimine ohutum, kuna see ei mõjuta trombotsüütide funktsiooni. Lisaks ei põhjusta see trombotsütopeeniat.