Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Catad_tema Хирургические болезни - статьи

Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике

В.В.Ряженов, С.Г.Горохова Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Проблемы профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий являются актуальной клинической проблемой. Наиболее часто тромбоз возникает после оперативных вмешательств. В ходе проведенного клинико-экономического анализа прямых затрат на фармакотерапию венозных тромбозов и тромбоэмболий низкомолекулярными гепаринами в ортопедической практике выявлено, что препарат бемипарин имеет фармакоэкономические и клинические преимущества в сравнении с препаратом эноксапарин, и его применение позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения.

Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, низкомолекулярные гепарины, затраты-эффективность, бемипарин, эноксапарин.

Clinical and economic analysis of LMWHs use in day-to-day clinical practice
V.V.Ryazhenov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Thrombosis and embolism prevention and treatment belong to important clinical problems. Thrombosis occurs mostly after surgery. Our clinical and economic analysis of venous thrombosis and embolism using LMWGs in orthopedic practice shows benefits of bemi-parin in comparison with enoxaparine. Use of bemiparin reduces the cost of health care.
Keywords: pharmacoeconomic analysis, LMWGs, cost-effectiveness, bemiparin, enoxaparin.

Венозные тромбозы и связанные с ними тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) являются жиз-неопасными состояниями у лиц, перенесших операционные вмешательства, и при иных состояниях, приводящих к неподвижности. На фоне общего снижения операционной летальности они становятся доминирующими послеоперационными осложнениями. На их долю приходится в среднем 35% таких осложнений, в исходе приводящих к потере трудоспособности и смерти . Согласно зарубежным данным, ежегодно фатальные венозные тромбозы регистрируются в 25 000 случаях в Великобритании , в 150 000-300 000 случаях в США . В странах Евросоюза среди госпитализированных пациентов венозные тромбоэмболии выступают причиной приблизительно 12% всех смертельных исходов . Особое значение они имеют в травматологии и ортопедии. При операциях артропластики на нижних конечностях без тромбопрофилактики глубокие венозные тромбозы при визуализирующих исследованиях выявляют в 42-57%, ТЭЛА - 0,9-28%. Риск венозных тромбоэмболий в этих случаях составляет примерно 85,0%, ТЭЛА - 1,5-10,0% . Примерно у трети пациентов, перенесших глубокий венозный тромбоз, формируется посттромботический синдром и легочная гипертензия . Причем наиболее часто встречается бессимптомное развитие тром-боэмболий, при котором клинические проявления могут быть диагностированы только после смерти пациента. Определено, что массивное эмболическое поражение легочных артерий прижизненно не диагностируется у 40-70% пациентов . В то же время, венозные тромбоэмболии рассматривают как предотвратимую причину госпитальной летальности пациентов. При проведении тромбопрофилак-тики показатели частоты тромбоэмболий многократно снижаются. В связи с этим, профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА и своевременное начало их лечения представляются актуальными задачами, направленными на снижение госпитальной смертности.

В клинической практике профилактику тром-боэмболических осложнений проводят с помощью антикоагулянтных лекарственных средств. Антикоагулянты включают неоднородные по своим фармакологическим характеристикам препараты. К ним относятся нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины, а также ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, применяемые в терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Применение указанной группы препаратов в целом позволяет добиться удовлетворительного результата, в связи с чем они включены во все современные клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбозов и ТЭЛА. При этом предпочтение отдают низкомолекулярным гепаринам по сравнению с нефракцио-нированым гепарином. Это обусловлено тем, что антитромботическая активность гепарина широко варьирует в зависимости от врожденных и приобретенных особенностей синтеза антитромбина III и, соответственно, трудно предсказуема, что требует постоянного индивидуального лабораторного контроля показателей коагуляции. В 1-3% случаев на фоне введения гепарина развивается иммунная тромбоцитопения с последующим тромбозом. Группа низкомолекулярных гепаринов (с молекулярной массой менее 6 кД), таких как бемипарин, дальтепа-рин, надропарин, эноксапарин, обладают несколько иным механизмом действия, основанном на ингиби-ровании активности фактора Ха. В значительно меньшей степени препараты указанной группы влияют на активность тромбина, фактора 11а, а также незначительно связываются с белками плазмы и с клетками эндотелия. К преимуществам гепаринов с низкой молекулярной массой относится меньшая вероятность развития тромбоцитопении. Эти свойства выражаются в стабильном антитромботиче-ском эффекте и низком риске геморрагических осложнений, отсутствии необходимости в частом лабораторном мониторинге по сравнению с нефрак-ционированными препаратами.

В последнее десятилетие было проведено значительное количество сравнительных исследований по оценке эффективности и безопасности клинического применения нефракционированных и низкомолекулярных препаратов гепарина при профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий. Установлено, что гепарины низкой молекулярной массы значительно превосходят нефракционированные гепарины по фармакологическим и фармакокине-тическим свойствам (табл. 1), обладают большей биодоступностью при подкожном введении, более длительным периодом полувыведения, в связи с чем препараты низкомолекулярных гепаринов можно вводить 1-2 раза в сутки. В то же время лекарства этой группы различаются между собой по ряду характеристик.

Среди всех НМГ для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий и ТЭЛА обращает на себя внимание бемипарин, на российском фармрынке представленный препаратом Цибор®. Это низкомолекулярный гепарин второго поколения, имеющий самую низкую молекулярную массу - 3000-4200 дальтон (в среднем 3600 дальтон) - по сравнению с молекулами эноксапарина, надропарина, дальтепарина и самый продолжительный период полувыведения, составляющий более 5 часов. Действует как антифактор к факторам свертывания Xa и IIa в соотношении 8:1, что обеспечивает высокий анти-тромботический эффект и низкий риск геморрагий . Результаты нескольких мультицентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований, проведенных в странах Европы и США, продемонстрировали высокую эффективность и высокий профиль безопасности препарата, которые выражались снижением количества случаев тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у хирургических, онкологических и ортопедических больных по сравнению с другими НМГ или нефракционированными гепа-ринами (НФГ). По данным метаанализа, включившего 21 исследование, в которые были вовлечены 4605 пациентов, при применении бемипарина ниже риск глубоких венозных тромбозов по сравнению с эноксапарином и нефракционированным гепарином. Причем только бемипарин достоверно снижает риск ТЭЛА . Было выявлено, что на фоне тром-бопрофилактики бемипарином в дозах 2500 и 3500 МЕ/день подкожно значительно ниже частота геморрагических осложнений в периоперационном периоде. Соответственно этому, бемипарин используют для профилактики тромбоэмболических осложнений у госпитальных пациентов, имеющих средний, высокий или очень высокий тромбоэмболический риск. Особенность бемипарина в том, что на сегодняшний день он единственный НМГ, который может быть использован для тромбопрофилак-тики, начатой не в до-, а в послеоперационном периоде (с введением первой дозы через 6 часов после операции).

В европейских исследованиях показано фармакоэ-кономическое преимущество бемипарина по сравнению с эноксапарином, применяемым для профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических вмешательствах на коленных суставах, а также по сравнению с оральными антикоагулянтами и нефракционированным гепарином при лечении глубоких венозных тромбозов . Кроме того, показаны преимущества в увеличении качества жизни у больных, получавших бемипарин.

При различиях в механизмах действия, режимах применения, клинических результатах указанных антикоагулянтных лекарственных средств, становится важным проведение фармакоэкономического анализа разных стратегий профилактики и лечения ТЭ в российской практике. В связи с этим целью настоящей работы стала сравнительная оценка прямых затрат на фармакотерапию тромбозов и эмбо-лий низкомолекулярными гепаринами бемипарин и эноксапарин в ортопедической практике при эндо-протезировании коленного сустава.

Методология

Фармакоэкономический анализ различных стратегий лечения венозных тромбозов при эндопроте-зировании коленного сустава проводили методом моделирования с применением методики «затраты-эффективность» в рамках анализа влияния на бюджет (Budget Impact Analysis, BIA) . При разработке модели новой внедряемой стратегией считали стратегию терапии бемипарином (препаратом Цибор ®), альтернативной используемой стратегией - терапию эноксапарином (препаратом Клексан).

Построение модели, определение показателя затратной эффективности проводили на основании данных многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования эффективности и безопасности бемипарина и энокса-парина в профилактике венозных тромбозов и эм-болий при эндопротезировании коленного сустава у 381 пациента . В ходе этого исследования оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипа-рин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 часов после операции, эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Временной горизонт исследования составил 10 дней с начала терапии.

Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) рассчитывали по формуле: CER = C/Ef
где: С - общие прямые затраты в группе пациентов (в рублях); Ef - эффективность терапии в группах.

Ставку дисконтирования в расчеты не включали в соответствии с рекомендациями к проведению анализа влияния на бюджет.

Показателем эффективности и безопасности бе-мипарина и эноксапарина в профилактике венозных тромбозов и эмболий при эндопротезировании коленного сустава считали количество состоявшихся венозных тромбозов, определяемых по данным билатеральной венографии. В расчет затрат включали только прямые затраты на фармакотерапию препаратами НМГ, допуская отсутствие различий в сопутствующей терапии и непрямых затратах при данных стратегиях лечения.

Принимали, что затраты на бемипарин равны затратам на препарат Цибор ® (Берлин-Хеми/А. Ме-нарини), на эноксапарин - препарат Клексан (Авентис-фарма). При этом учитывали цену на Клексан, равную предельной отпускной цене производителя, зарегистрированной в соответствии с Распоряжением Правительства РФ №2199-р от 7 декабря 2011 г. «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год» для московского региона по состоянию на 15 мая 2012 г. Цена препарата Ци-бор ® соответствовала предполагаемой предельной отпускной цене производителя для включения в перечень ЖНВЛП в тот же период времени. Значения цен приведены в табл. 2.

Анализ чувствительности результата выполняли в рамках проведения анализа влияния на бюджет, предполагая, что пациенты, которым выполняют ортопедические вмешательства, получают для профилактики венозных тромбозов и эмболий Цибор ® , либо Клексан. При этом моделировали соотношение долей пациентов, получающих эти препараты НМГ: от 50% - Цибор ® и 50% - Клексан до 100% - Цибор ® и 0% Клексан.

Результаты

На основании разработанной модели были рассчитаны затраты на лекарства в двух группах по 100 пациентов в каждой, получающих эноксапарин (Клексан) и бемипарин (Цибор ®) для профилактики венозных тромбозов и эмболий при эндопротезиро-вании коленного сустава (табл. 3). Согласно расчетам, общие прямые затраты на сравниваемые препараты оказались ниже в группе, получавшей Цибор ® , по сравнению с группой, получавшей Клек-сан. Разница в затратах между группами составила 26183,6 руб.

Эффективность эноксапарина и бемипарина в модели, оцениваемая по частоте состоявшихся венозных тромбоэмболий, в группе бемипарина (Цибор ®) составила 32,1%, в группе эноксапарина (Клексан) -36,9%. Проксимальные венозные тромбоэмболии возникли в группах, получавших Цибор ® и Клексан в 1,8 и 4,2%, диастальные - в 30,3 и 32,1% случаев соответственно. При этом в группе препарата Цибор ® не было ни одного случае ТЭЛА, в то время как в группе препарата Клексан это осложнение возникло в 1,2% случаев. Частота кровотечений как осложнений терапии была равной в группах, причем не было различий по частоте малых и больших кровотечений. Случаев смерти в обеих группах не было .

На основании этих данных об эффективности антитромботической терапии были рассчитаны и сопоставлены показатели CER в рассматриваемых группах. Коэффициент «затраты-эффективность» для группы препарата Цибор ® составил 3 282,87 руб./ед., для группы препарата Клексан - 3 947,55 руб./ед. То есть бемипарин (Цибор ®) имеет как клинические, так и фармакоэкономические преимущества, что позволяет его считать доминирующей альтернативой при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, которым выполняют эндо-протезирование коленного сустава.

При моделировании применения низкомолекулярных гепаринов в рамках проведения анализа влияния на бюджет нами предполагалось, что препарат Цибор ® еще не применяется для профилактики венозных тромбозов и эмболий. Предполагая, что пациенты, которым выполняют ортопедические вмешательства, получают для профилактики венозных тромбозов и эмболий либо Цибор ® , либо Клексан, изменяли частоту назначения препаратов. Оказалось, что применение препаратов Цибор ® и Клексан в пропорции 50%/50% в группе из 1000 пациентов позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения на 130 918 руб., а переход на 100% применение препарата Цибор ® - на 261 836 руб. Сохраненные средства позволят дополнительно пролечить за счет бюджетных средств 117 пациентов.

Заключение

Низкомолекулярные гепарины представляют собой эффективные средства для профилактики венозных тромбозов и эмболий у пациентов разных клинических групп с высоким риском данных осложнений. Среди них выделяют бемипарин -НМГ второго поколения, обладающий особыми свойствами, благодаря которым может быть использован не только на пред-, но и послеоперационном этапе (в первые 6 часов после хирургического вмешательства). Причем как показано в клинических исследованиях, он обладает более высокой профилактической способностью в отношении ТЭЛА по сравнению с эноксапарином и другими НМГ. В европейских исследованиях показано, что применение бемипарина ассоциировано с меньшими затратами по сравнению с варфарином, эноксапарином . Проведенные нами расчеты, выполненные на основе фармакоэкономического моделирования, также выявляют меньшие затраты на бемипарин (Цибор ®) по сравнению с эноксапарином (Клексан) при профилактике венозных тромбозов и эмболий у больных с эндопротезированием коленного сустава. При этом в данных расчетах учитывали только прямые затраты на указанные лекарства. Имея в виду данные других исследований, показывающих уменьшение продолжительности госпитализации при применении бемипарина , можно предполагать, что разница в затратах будет большей, чем определена в нашем исследовании за счет сокращения бюджетных средств на оплату дополнительных койко-дней и других связанных с этим расходов. Принимая во внимание работы, в которых показано недостаточное следование принятым рекомендациям по профилактике тромбоэмболий в хирургической, и в том числе ортопедической, практике , можно предполагать, что стратегия профилактики венозных тромбозов и эмболий с использованием бемипарина с учетом его клинических и фармакоэкономических характеристик способна улучшить ситуацию. При этом можно ожидать двойной эффект: снижение числа клинически значимых и фатальных тромбоэмболических осложнений и сохранение бюджетных средств, адресованных хирургическим, в том числе ортопедическим, отделениям больниц.

Литература

1. Кириенко А.И, Тромбоэмболия легочных артерий: диагностика, лечение и профилактика. Consilium medicum. 2001; 3: 6: 224-228.
2. Ряженов В.В., Горохова С.Г., Бунятян Н.Д. Анализ влияния на бюджет: особенности применения метода. Фармация: Науч.-практ.журн. 2011; 1: 41-44.
3. Abad Rico J.I., Lozano S3nchez F.S., Rocha E. Clinical experience with bemiparin. Drugs. 2010 Dec 14;70 Suppl 2: 25-33.
4. Amin A., Stemkowski S., Lin J., Yang G. Thromboprophylaxis rates in US medical centers: success or failure? J Thromb Haemost. 2007 Aug; 5 (8): 1610-6.
5. Chapman N.H., Brighton T., Harris M.F., Caplan G.A., Braithwaite J., Chong B.H. Venous thromboembolism - management in general practice. Aust Fam Physician. 2009 Jan-Feb; 38 (1-2): 36-40.
6. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. и соавт. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007 Oct; 98 (4): 756-64.
7. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. и соавт Venous throm-boembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008 Feb 2; 371 (9610): 387-94.
8. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F., Jimenez-Torres V. Effectiveness and safety of bemiparin versus low-molecular weight heparins in orthopaedic surgery. Pharm World Sci. 2002 Jun; 24 (3): 87-9-4.
9. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. и соавт. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun; 133: 6: Suppl: 381S-453S.
10. Gomez-Outes A., Rocha E., Martinez-Gonzalez J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24 (1): 81-92.
11. Heit J.A., Cohen A.T., Anderson F.A. et al. Estimated annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboem-bolism (VTE) events in the US. Blood. 2005; 106: 267A.
12. Heit J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community: implications for prevention and management. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2006; 21: 23-29.
13. Honorato J., Gomez-Outes A., Navarro-Quilis A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E, Planes A. Pharmacoeconomic analysis of bemi-parin and enoxaparin as prophylaxis for venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Pharmacoeconomics. 2004; 22 (13):885-94.
14. House of Commons Health Committee The prevention of venous thromboembolism in hospitalised patients. 2nd Report London: House of Commons, 2005.
15. Kahn S.R., Panju A., Geerts W. и соавт. Multicenter evaluation of the use of venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients in Canada. Thromb Res. 2007; 119 (2): 145-55.
16. Martinez-Gonzalez J., Vila L., Rodriguez C. Bemiparin: second-generation, low-molecular-weight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Jul; 6(6): 793-802.
17. Mauskopf J.A., Sullivan S.D., Annemans L., Caro J. и соавт. Principles of good practice for budget impact analysis: report of the ISPOR Task Force on good research practices--budget impact analysis ValueHealth. 2007; 10 (5): 336-47.
18. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Bemiparin Study Group in Knee Arthroplasty. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial. J Thromb Haemost. 2003 Mar; 1 (3): 425-32.
19. Planes A. Review on bemiparin sodium - a new second generation low-molecular-weight heparin-and its applications in venous throm-boembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-1561.

От своих пациенток, планирующих или уже вступивших в беременность и получивших назначения низкомолекулярных гепаринов, я слышу фразы про «разжижение густой крови» и про «улучшить гемостаз». Причем, при расспросе часто выясняется, что такие фразы они подхватили у медработников. Медсестра берет кровь на анализ и ахает: «Ой, какая у Вас густая кровь, никогда такой не видела!». Доктор, глубокомысленно посмотрев на непонятные закорючки в 20 генетических тестах и полдюжине тестов коагулограммы и увидев понятные слова «мутация» и выделенные жирным цветом циферки, выходящие за границы референсного интервала, заявляет: «Да, гемостаз пошаливает. Свертываемость высокая, да и мутации…»

Ну и все. Дальше любые «положительные» изменения в анализах будут свидетельством правильности назначений и успехе лечения, а «отрицательные» (не говоря об осложнениях беременности) - свидетельством коварства и тяжести болезни.

А, собственно, чего обычно люди хотят от беременности? Осмелюсь предположить: чтобы она протекала без осложнений и родился доношенный здоровый ребенок. В принципе, наплевать на то, что там происходит в анализах, если все идет и завершается хорошо. Здоровый ребенок в итоге и отсутствие осложнений - это важные исходы (критерии, «конечные точки»), а анализы - это второстепенные («суррогатные»). Давайте одним глазом заглянем на кухню научной медицины, в базу данных PubMed - что там есть интересного по этой проблеме с точки зрения основных, клинических исходов?

Назначение гепаринов при беременности теоретически может преследовать 2 цели.

1. Увеличение вероятности донашивания и рождения здорового ребенка.
2. Предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

Венозные тромбоэмболические осложнения трогать не будем.

Применение НМГ у женщин с повторяющейся невынашиваемостью беременности. Рандомизированное многоцентровое исследование в нескольких госпиталях Германии и Австрии.

Ann Intern Med. 2015 May 5;162(9):601-9. Low-molecular-weight heparin for women with unexplained recurrent pregnancy loss: a multicenter trial with a minimization randomization scheme. Schleussner E и др.; ETHIG II group.

Наблюдение проведено за 449 беременными. 2 группы беременных, одним давали мультивитамики, другим мультивитаминки + далтепарин (Фрагмин)

Разницы по донашивании беременности до срока в 24 недели, рождении живого ребенка и развитию поздних осложнений беременности не найдено.

Вывод: применение НМГ у женщин с повторной невынашиваемостью не увеличивает вероятность вынашивания беременности и рождения здорового ребенка.

НМГ снижают риск плаценто-зависимых осложнений беременности. Метаанализ результатов 6 РКИ.

Blood. 2014 Feb 6;123(6):822-8. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications . Rodger MA. И др. Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy Complications Study Group.

Абстракт начинается с фразы: "35 летняя женщина с тяжелыми плаценто-ассоциированными осложнениями двух прошедших беременностей задает вопрос: помогут ли низкомолекулярные гепарины предотвратить плаценто-зависимые осложнения в следующую беременность?" Для ответа на этот вопрос авторы предприняли метаанлиз найденных в базе Medline, OVID и Кохрейновском регистре РКИ исследований на эту тему.

Итог исследования:

НМГ снижают риск плаценто-зависимых осложнений беременности. Тяжелые плаценто-зависимые осложнения (преэклампсия, невынашивание на сроке более 20 недель, преждевременные роды, низкий вес при рождении) в группе применения НМГ развились у 18,7% беременных, в группе без НМГ - у 42,9%. (Всего наблюдалось 848 беременных).

В обсуждении авторы отмечают, что, судя по всему, назначение НМГ не снижает риск ранних потерь беременности. Об этом говорят и данные их метаанализа (хотя фокусом исследования были поздние потери), и результаты целого ряда исследований последних лет (привдится перечень ). По всей видимости, говорят авторы, дело в совершенно разных механизмах этих потерь. Гепарины способны предотвратить тромбоз плацентарных сосудов на поздних сроках беременности, но на ранних сроках они бессильны помочь - нет "точки приложения".

А есть ли связь между тромбофилией (традиционно имеются ввиду только полиморфизмы II и V факторов) и осложнениями беременности? Авторы отмечают незначительное повышение риска потери плода при наличии полиморфизма Лейден и отсутствие повышения риска при наличии полиморфизма гена протромбина. Помимо этого, не отмечено связи носительства указанных полиморфизмов и развития плаценто-зависимых осложнений . А это означает, что есть тромбофилия, или нет - это вряд ли повлияет на эффективность НМГ в отношении снижения риска плаценто-зависимых осложнений.

Как видим, ни о каких анализах для оценки рисков и для принятия решения назначать или нет антикоагулянты опять речь не идет. Оценка риска опять строится на анамнезе. И НМГ в определенных ситуациях крайне важны! Но только не для того, чтобы "разжижать кровь".

1. Kaandorp SP. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010;362 (17):1586-1596.
2. Clark P; Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) collaborators. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010;115 (21):4162-4167.
3. Laskin CA. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol 2009;36 (2):279-287.
4. Fawzy M. Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage: a randomized placebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet 2008;278 (1):33-38.
5. Badawy AM, Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol 2008;28 (3):280-284.
6. Dolitzky M. A randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages.Fertil Steril 2006;86 (2):362-366.
7. Visser J. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost2011;105 (2):295-301.

Флеболог Илюхин Евгений

А.В. Мурашко
Клиника акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова

Клинические исследования, проведённые в последние годы, выявили факт недостаточного использования антикоагулянтной терапии для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и потенциальные возможности этой терапии. Более полувека назад был открыт и стал использоваться гепарин. Открытие и внедрение низкомолекулярных гепаринов расширило клинические возможности профилактической и лечебной помощи, наряду с повышением безопасности терапии. Мультидисциплинарные исследования показали многогранность действия гепарина и НМГ. Среди потенциальных механизмов их действия – антикоагулянтное, антитромботическое, противовоспалительное, противоопухолевое. Этим объясняются широкие показания для использования антикоагулянтной терапии – профилактика венозных тромбозов, в т. ч. тромбоэмболии лёгочной артерии, профилактика артериальных тромбозов при заболеваниях клапанов сердца, хронической сердечной недостаточности, нарушениях ритма сердца.

Беременность и первый месяц после родов относятся к периоду повышенного риска тромбоэмболических заболеваний. Создаются благоприятные условия для тромбообразования, включающие все элементы: стаз крови, гиперкоагуляция, повреждение сосудов. Гормональные изменения, приводящие к расслаблению гладкой мускулатуры стенок сосудов, застой крови, увеличение концентрации факторов коагуляции и снижение фибринолитической активности ведут к повышенному риску тромбоэмболических осложнений.
По мере прогрессирования беременности в крови матери увеличивается коагуляционный потенциал за счёт прироста количества фибриногена. Кроме того, постепенно увеличивается активность факторов (VIII, IX, X, XI и XII), составляющих внутренний путь свёртывания крови, а также факторов внешнего пути (II, V, VII, X), вызывающих повышение протромбинового индекса. В целом, в конце беременности постепенно возникает состояние повышенной свёртываемости крови.
Состояние гиперкоагуляции компенсируется многими факторами, в т. ч. протеином С, S, антитромбином III. Однако этот баланс является нестойким. Например, физиологический процесс послеродового отторжения плаценты сопровождается большим выбросом тромбопластина и резким выключением плацентарных факторов противосвёртывающей системы, что приводит к активации всех компонентов. Повреждение эндотелия сосудов (при преждевременной отслойке плаценты, гестозе, воспалительных изменениях при тромбофлебите и флеботромбозе и др. состояниях) также может привести к аналогичным последствиям с последующей активацией системы гемостаза. Таким образом, беременность связана с увеличением концентраций в плазме факторов коагуляции и ингибиторов фибринолиза, изменениями характера венозного тока крови и изменениями сосудистой стенки.
Развитие наиболее грозного тромбоэмболического осложнения (ТЭО) – тромбоэмболии лёгочной артерии во время беременности встречается с частотой 0,3-1 на 1000 беременных. Фатальная тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) остаётся ведущей причиной материнской смертности во всём мире. Частота ТЭО среди беременных с заболеваниями вен значительно выше, чем в популяции, достигая 10 %. Материнская смертность среди беременных с протезированными клапанами сердца составляет 1-4 %. К группе повышенного риска относятся беременные с заболеваниями клапанов сердца, выраженной лёгочной гипертензией, с обструкцией выходного тракта левого желудочка, с тяжёлыми цианотическими врождёнными синдромами. У 80 % беременных развиваются нарушения ритма сердца, часть из которых способна привести к ТЭО.
Ниже приводится идентификация пациентов высокого риска ТЭО:

1. Наличие в анамнезе ВТЭО.
Частота ВТЭО и рецидива ВТЭО во время беременности составляет 0,05-1,8 % и 1,4-11,1 % соответственно (Brill-Edwards et al., 2000).
2. Наследственные тромбофилические состояния (табл. 1).
3. Неблагоприятные исходы предыдущих беременностей (тяжёлая преэклампсия, HELLP-синдром, внутриутробная гибель плода, отслойка плаценты.

Скрининг тромбофилических мутаций следует проводить у пациенток с анамнезом ТГВ или ВТЭ, необъяснимой потерей плода до 20 недель беременности, тяжёлой преэкламспией/HELLP синдромом, выраженной ВЗРП или семейным анамнезом тромбозов, ранних инсультов и/или инфарктов.
Базовый тромбофилический скрининг включает исследования: мутацию фактора V Leiden, мутацию гена протромбина, дефицит протеинов С и S (в т. ч., функциональный), дефицит АТ-III, ВА, уровень гомоцистеина, антикардиолипиновые антитела.

4. Предстоящее хирургическое вмешательство.

Низкий риск: пациентки Средний риск: хирургическое вмешательство > 30 мин под общей анестезией и > 40 лет или дополнительные факторы риска, или Высокий риск: > 40 лет или дополнительные факторы риска, «большое» хирургическое вмешательство.

5. Длительное использование антикоагулянтов до беременности.
Если женщина до беременности длительно получала антикоагулянты, то попытка отмены антикоагулянтов во время беременности приводит к повышенному риску тромбоэмболических осложнений.
6. Женщины с искусственными клапанами сердца.
Женщины с искусственными клапанами сердца представляют высочайший риск по развитию ТЭО во время беременности и послеродового периода.
7. Дополнительные факторы риска (табл. 2).

Медикаментозная профилактика ТЭО во время беременности, родоразрешения и послеродового периода
Антикоагулянты во время беременности назначают для предотвращения и лечения ВТЭО, профилактически у женщин с протезированными клапанами, при тромбофилии и ряде других осложнений беременности, хотя назначение антикоагулянтов во время беременности всякий раз представляет проблему, заставляющую взвешивать все «плюсы и минусы» от данного лечения.
На сегодняшний момент доступны для профилактики и лечения ВТЭО следующие антикоагулянты: производные кумарина (варфарин и др.), гепарин и его производные (НФГ, НМГ и гепариноиды), непрямые ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс) и прямые ингибиторы тромбина (гирудин и его производные, олигопептиды).
Терапия матери антикоагулянтами потенциально может сопровождаться двумя видами осложнений со стороны плода – это тератогенное действие и кровотечение. Ни НФГ, ни НМГ не пересекают плаценту, соответственно не имеют потенциальной возможности вызвать кровотечение или оказать тератогенное действие у плода, хотя кровотечение в месте соединения плаценты с маткой возможно. Многие исследования статистически значимо подтверждают безопасность НМГ/НФГ терапии для плода.
Напротив, производные кумарина (варфарин) переходят через плаценту и потенциально могут вызывать кровотечение у плода и оказать тератогенное действие. Производные кумарина могут вызывать как эмбриопатию, включающую назальную гипоплазию и/или уродства костей и хрящей, напоминающие пункционную хондромаляцию эпифизов конечностей, после применения антагонистов витамина К в I триместре беременности, и нарушения ЦНС при использовании на любом сроке беременности. Вероятно, эти препараты безопасны в первые 6 недель беременности, но потенциально тератогенны в случае их приёма с 6 по 12 недели гестации. И хотя в ряде исследований сообщали об успешном использовании кумаринов во II и III триместрах, которое не было связано с врождёнными пороками и нарушениями развития потомства, психоневрологические проблемы у этих детей отмечались чаще. Кроме того, антагонисты витамина К (АВК) вызывают антикоагулянтный эффект у плода, что вызывает тревогу, особенно в момент родоразрешения, когда сочетание антикоагуляционного действия препарата и сдавления в родах может привести к развитию кровотечения и кровоизлияний у новорождённого (табл. 3).
Прямые ингибиторы тромбина перорального введения (в частности, ксимелагатрана) имеют высокую эффективность для профилактики и лечения ВТЭО у небеременных пациентов, аналогичную применению варфарина. Применение прямых ингибиторов тромбина в эксперименте на животных, несмотря на их проникновение через плаценту и переход в материнское молоко, показало отсутствие повреждающего действия на плод. Однако на данный момент имеется крайне мало данных об их безопасности во время беременности.
Основываясь на безопасности, НФГ и НМГ являются антикоагулянтами выбора во время беременности в тех ситуациях, когда их эффективность доказана. Доказано, что НМГ не проникают через плаценту, и результатом многих клинических исследований явилось подтверждение безопасности НМГ для плода. Накопленный опыт по использованию НМГ (в частности, надропарин натрия) для предотвращения и лечения ВТЭО во время беременности свидетельствует, что НМГ также эффективны и безопасны как НФГ.
В отличие от НФГ, НМГ имеют меньшую афинность к связыванию с белками плазмы, эндотелиальными клетками и макрофагами. Эти различия и объясняют фармакокинетические особенности НМГ. НМГ имеют преимущества по сравнению с НФГ – биодоступность НМГ после в/в или п/к введения составляет 87-98 %, в то время как биодоступность гепарина после п/к введения – 15-25 %, период биологической полужизни НМГ в два раза дольше, чем у НФГ, при п/к введении у НМГ более предсказуемый дозазависимый ответ, НМГ реже вызывают гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ), возможно одно- или двухкратное введение в сутки, не требуется лабораторный контроль. В связи с вышеуказанными факторами, в последние десятилетия НМГ вытесняют НФГ в профилактике и лечении тромбоэмболических заболеваний (табл. 4).

1.1. Наличие эпизода ВТЭО до беременности

У пациентов с единичным эпизодом ВТЭО, вызванным транзиторным фактором, который в настоящее время отсутствует, рекомендуют клиническое наблюдение и послеродовые антикоагулянты. Если предыдущий эпизод ВТЭО был связан с беременностью или приёмом эстрогенов, или присутствуют дополнительные факторы риска (например ожирение), рекомендуют начать профилактику антикоагулянтами во время беременности.
У пациенток с единичным идиопатическим эпизодом ВТЭО, которые не получали длительно антикоагулянты, рекомендуют профилактические дозы НМГ или минидозы НФГ или средние дозы НФГ, или клиническое наблюдение с последующим назначением антикоагулянтов после родов.
У пациентов с единичным эпизодом ВТЭО и тромбофилией (подтверждённой лабораторно) или семейным анамнезом тромбозов и не получавших длительно антикоагулянты, рекомендуют профилактические или средние дозы НМГ или минидозы, или средние дозы НФГ с назначением антикоагулянтов в послеродовом периоде.
У женщин с дефицитом антитромбина в сочетании с гетерозиготной или гомозиготной мутацией по протромбину или Лейденовского фактора рекомендуют средние дозы НМГ или средние дозы НФГ.

Женщинам с множественными эпизодами (два и более) ВТЭО и/или женщины, получавшие длительно антикоагулянты (например, по поводу предыдущего эпизода ВТЭО), рекомендуют индивидуально подобранную дозу НФГ или индивидуально подобранную дозу НМГ с последующим длительным назначением антикоагулянтов после родов.

1.2. Тромбофилия и ВТЭО, связанные с беременностью

У антитромбин-дефицитных женщин, имеющих гетерозиготную мутацию протромбина или Лейденовскую мутацию, или гомозиготные по указанным состояниям, без предшествующих эпизодов ВТЭО, рекомендуют активную профилактику.
У всех других пациенток с отсутствием предшествующих эпизодов ВТЭО и подтверждённой лабораторно тромбофилии рекомендуют наблюдение или профилактические дозы НМГ, или минидозы НФГ с продолжением антикоагулянтов после родов.

2. Лечение ВТЭО во время беременности

2.1. Женщинам с ВТЭО, развившимся во время беременности, рекомендуют индивидуально подобранные дозы НМГ на протяжении всей беременности или в/в НФГ (болюсно с последующим введением для поддержания АЧТВ в терапевтическом диапазоне) в течение минимум 5 дней, с последующим переходом на НФГ или НМГ на всю оставшуюся беременность. Антикоагулянты следует вводить в течение 3-6 месяцев послеродового периода.
2.2. Перед плановым родоразрешением рекомендуют отменить гепарин за 24 ч до родоразрешения.

3. Тромбофилия и осложнения беременности

3.1. Женщинам с привычной потерей беременности (3 и более), а также с наличием в анамнезе тяжёлых форм гестоза, отслойки плаценты, внтуриутробной гибели плода и замершей беременности рекомендуют скрининг на врождённую тромбофилию и АФА.
3.2. Женщинам с АФА и анамнезом выкидышей (2 и более) или 1 и более потерей беременности на более позднем сроке, гестозом, внутриутробной задержкой развития плода (ВЗРП) или отслойкой плаценты в анамнезе рекомендуют аспирин плюс минидозы или средние дозы НФГ, или профилактические дозы НМГ.
3.3. Для женщин, имеющих мутацию МТГФР, рекомендуют поддерживающие дозы фолиевой кислоты в период зачатия, а если уже беременна, то начать как можно скорее и продолжить её приём на протяжении всей беременности.
3.4. Женщинам с врождёнными тромбофилическими мутациями и повторными выкидышами, потерей беременности в более поздние сроки, тяжёлой формой гестоза в анамнезе, отслойкой плаценты рекомендуют терапию аспирином низкими дозами плюс профилактическое назначение минидоз гепарина или профилактических доз НМГ, с продолжением приёма антикоагулянтов в послеродовом периоде.
3.5. Женщины с АФА и анамнезом венозного тромбоза обычно получают антикоагулянтную терапию в связи с высоким риском рецидива. Во время беременности рекомендуют индивидуально подобранную дозу НМГ или НФГ с малыми дозами аспирина с последующими антикоагулянтами в послеродовом периоде.

3.6. Женщин с АФА и отсутствием анамнеза ВТЭО или потерь беременности следует отнести к группе повышенного риска развития ВТЭО при данной беременности и возможно потери беременности. Им рекомендуют следующее: активное наблюдение, минидозы гепарина или профилактические дозы НМГ, и/или низкие дозы аспирина (75-162 мг/д).

4. Ведение женщин, длительно получавших антагонисты витамина К и планирующих беременность

4.1. Для женщин, нуждающихся в приёме АВК и планирующих беременность, рекомендуется чаще производить тесты на беременность и перевести их на НФГ или НМГ вместо варфарина с началом беременности (до 6-й недели беременности).

5. Профилактика ТЭО у женщин с протезированными клапанами сердца

5.1. Индивидуально подобранная доза НМГ дважды в день на протяжении всей беременности с целью поддерживать анти-Ха уровень через 4 ч после инъекции приблизительно равным 1,0-1,2 Ед/мл или рассчитывать по массе тела.
5.2. Либо агрессивное назначение индивидуально подобранных доз нефракционированного гепарина, т. е. введение подкожно каждые 12 ч в дозе, достаточной для поддержания средних терапевтичеких значений АЧТВ с минимум двукратным контролем или до достижения анти-Ха уровня 0,35-0,70 Ед/мл
5.3. Либо НМГ или НФГ (как описано выше) до 13-й недели, затем перевести на варфарин до середины 3-го триместра, с последующим возобновлением НФГ или НМГ. Далее антикоагулянты необходимо продолжать в послеродовом периоде.
5.4. Кроме того, женщинам с протезированными клапанами сердца с высоким риском рекомендуют низкие дозы аспирина (75-162 мг/д).

6. Профилактика ТЭО у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями (кроме протезированных клапанов сердца)

6.1. Профилактическая антикоагулянтная терапия показана во время беременности женщинам с врождёнными тяжёлыми цианотическими заболеваниями сердца, при состояниях, сопровождающихся во время беременности сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, при выраженном митральном или аортальном стенозе, при выраженной лёгочной гипертензии.

Оценка эффективности и контроль за безопасностью антикоагулянтной терапии
При использовании НМГ определяют анти-Ха фактор через 3-4 ч после подкожного введения препарата:

Профилактическое назначение – 0,2-0,4 МЕ/мл;
терапевтическая доза – 0,5-1 МЕ/мл.

Через 12 ч уровни анти-Ха фактора должны составлять 0,1-0,3 МЕ/мл при профилактическом использовании НМГ и 0,2-0,4 при лечебной дозе.
Анти-Ха фактор определяют исходно до начала терапии НМГ, затем каждые 3 недели.
Всем пациенткам, получающим гепарины необходимо контролировать количество тромбоцитов: исходный уровень, затем еженедельно в течение трёх недель. Снижение количества тромбоцитов
Рекомендации по регионарной анестезии при родоразрешении у пациенток, получающих антикоагулянты
Отмена НМГ за 12-24 ч до родоразрешения (родовозбуждения или планового кесарева сечения).
Начинать терапию антикоагулянтами не ранее, чем через 10-12 ч после удаления эпидурального катетера, учитывая гемостазиологические тесты и общее состояние пациентки.
Использование общего интубационного наркоза в случае экстренного абдоминального родоразрешения беременных, получивших профилактическую дозу НМГ менее чем за 12 ч до операции и лечебную менее чем за 24 ч.
Несмотря на трудности проведения рандомизированных проспективных исследований по использованию НМГ, определению режимов антикоагулянтной терапии у беременных как НФГ, так и НМГ, в последние годы прочно входят в стандарты и рекомендации по ведению беременных с риском тромбоэмболических осложнений. НМГ ассоциируют с более низким уровнем материнской и перинатальной смертности, что в сочетании с высокой эффективностью и безопасностью, удобством использования делает их применение предпочтительным.

Данная статья подготовлена при поддержке компании ГлаксоСмитКляйн.

Рекомендуемая литература
1. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Шапошников И.А. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза: руководство для врачей//изд. «Практическая медицина» 2007; 335.
2. Кириенко А.И., Матюшенко А.А, Андреяшкин В.В. и др. Тромбоэмболия лёгочных артерий: диагностика, лечение и профилактика // Consillium medicum. 2001; 3: 6: 224-228.
3. Bates S.M., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004; 126: 3: Suppl: 627S-644S.
4. Boda Z., Laszlo P., Pfliegler G., Tornai I., Rejto L., Schlammadinger A. Thrombophilia, anticoagulant therapy and pregnancy // Orvosi Hetilap 1998; 139: 3113-16.
5. Сhan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Аnticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature // Arch Intern Med. 2000; 160: 191-6.
6. Duhl A.J., Paidas M.J., Ural S.H. et al. Antithrombotic therapy and pregnancy: consensus report and recommendations for prevention and treatment of venous thrimboembolism and adverse pregnancy outcomes // Am J Obstet Gynecol. 2007; 197; 5: 457e1-457e21.
7. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight hepatins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood. 2005; 106: 401-407.
8. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy // N Engl J Med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., Dahlback B. and Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study // Obstet Gynecol. 1999; 94: 595-599.
10. Rey E., Kahn R.S., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003; 361: 901-908.
11. Rodie V.A., Tomson A.J., Stewart F.M., Quinn A.J., Walker I.D., Greer I.A. Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a case series // BJOG. 2002; 109: 1022-1024.

По всей видимости, врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности

Часто подверженным тромбозу женщинам назначают ежедневные инъекции гепарина в живот, однако они оказались неэффективными. Примерно одна из 10 беременных женщин склонна к развитию тромбов в венах – тромбофилии. Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают уже в течение двух десятилетий для предотвращения связанных с беременностью осложнений. 24.07.2014 г. Исследование показало, что инъекции низкомолекулярного гепарина не имеют положительных преимуществ для матери или ребенка и даже могут нанести беременным женщинам незначительный вред.

Зачем назначают низкомолекулярный гепарин при беременности?

Низкомолекулярный гепарин врачи назначают беременным женщинам не только с тромбофилией, но и для предотвращения тромбов в плаценте, которые могут привести к потери беременности, а также преэклампсии (высокому давлению крови), отслойке плаценты (сильному кровотечению) и ограниченному росту внутри матки (низкий вес при рождении младенцев). Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают также для предотвращения тромбоза глубоких вен (тромбов в венах на ногах) и эмболии легочной артерии (закупорка легочной крови). При лечении низкомолекулярным гепарином женщина должна делать себе ежедневные инъекции в живот – это очень болезненный процесс.

Гепарин при беременности: больше вреда, чем пользы

Рандомизированное клиническое исследование приводит убедительные доказательства того, что часто назначение низкомолекулярного гепарина в качестве антикоагулянта не оказывает положительного влияния на организм матери или ребенка. Исследование показало, что лечение низкомолекулярным гепарином на самом деле может привести к незначительному вреду в период беременности (за счет увеличения кровотечения и снижения возможности анестезии во время родов), чем к пользе.

Результаты этого исследования означают, что многие женщины могут спасти себя от ненужной боли в период беременности. Кроме того, применение гепарина в период беременности является дорогостоящим. С 1990-х годов применение низкомолекулярного гепарина для лечения беременных женщин с тенденцией к развитию тромбов стало обычным явлением. Однако никогда не проводились мультицентровые рандомизированные клинические исследования, которые доказывали бы эффективность низкомолекулярного гепарина.

Ученые заявили: «Хотелось бы, чтобы низкомолекулярный гепарин предотвращал осложнения в период беременности, однако исследование показало, что этот препарат не обладает такими возможностями. Однако хорошей новостью является то, что теперь беременные женщины могут быть избавлены от этих болезненных инъекций».

Отзывы женщин, применявших гепарин в период беременности

Г-же Макинтош был назначен низкомолекулярный гепарин в период ее третьей беременности. В течение 2 месяцев она ежедневно вводила инъекции низкомолекулярного гепарина в область живота только для того, чтобы узнать, что лечение не работает, когда у нее произошел выкидыш.

Сейчас она снова беременна но решила воздержаться от инъекции низкомолекулярного гепарина. Кроме того, она отмечает, что не удивлена, узнав, что низкомолекулярный гепарин был опровергнут как средство для предотвращения образования тромбов у женщин в период беременности.

Эми Миллс, с облегчением узнала о том, что инъекции низкомолекулярным гепарином признаны неэффективными. Она принимала участие в текущем исследовании после того, как выяснилось, что она склонна к развитию тромбов. По назначению своего врача, женщина ввела себе более 400 инъекций гепарина в течение своей беременности – часто даже две иглы в день. Этот процесс привел к сильной боли и образованию синяков. Она отмечает: «Большинство женщин с гордостью показывают свой живот в период беременности, а я не могла. Приходилось скрывать кровоподтеки после введения инъекций низкомолекулярного гепарина». Она также отметила, что для предотвращения развития тромбов в период ее следующей беременности, она ежедневно применяла детский аспирин.

12 лет исследований эффективности применения гепарина в период беременности

Данное клиническое исследование длилось 12 лет, в нем приняли участие 292 женщины в 36 центрах в пяти странах. Результаты исследования будут опубликованы в журнале The Lancet.

Доктор Роджер надеется, что врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности. Результаты этого исследования должны заставить врачей искать другие, потенциально эффективные методы лечения беременных женщин с тромбофилией или осложнений плаценты тромбами.

Существует еще один тип тромбофилии (антифосфолипидные антитела), для которого разжижение крови может быть эффективным для профилактики привычного невынашивания. Кроме того, некоторым женщинам рекомендуют принимать низкие дозы аспирина в период беременности, чтобы предотвратить возможные осложнения. Всем женщинам с тромбофилией необходимо разжижение крови для предотвращения образования тромбов после родов. Некоторые женщины с предыдущими тяжелыми осложнениями беременности все еще могут извлечь выгоду из разжижения крови, но это требует углубленного исследования. Тем не менее, женщинам при любом осложнении в период беременности следует проконсультироваться со своим врачом относительно правильного курса лечения.

Нефракционированный гепарин обычно получают из слизистой кишечника или бычьего легкого. В результате этой экстракции полисахариды деградируют в гетерогенную смесь с молекулярной массой от 300 до 30 000 кДа. Все нефракционированные гепарины должны быть стандартизированы.

Низкомолекулярный гепарин получают путем фракционирования, химического гидролиза, деполимеризации. Коммерческие препараты имеют среднюю молекулярную массу 5000 кДа, т.е. от 1000 до 10 000 кДа. Следует заметить, что НМГ, продуцированные различными способами, имеют индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики и не всегда бывают взаимозаменяемы. По механизму действия антикоагуляционные эффекты НМГ отличаются от эффектов обычного гепарина, потому что:

Соотношение антитромбина к антифактору Ха уменьшается с 1: 1 до 1: 4;
фармакокинетические свойства имеют заметную межвидовую вариабельность по крайней мере в отношении связывания с протеинами;
снижается взаимодействие с тромбоцитами по сравнению с гепарином.

Низкомолекулярный гепарин имеют некоторые преимущества перед гепарином. При подкожном введении НМГ достигает максимального уровня в через 2-3 час, а период полувыведения составляет около 4 час (т.е. в 2 раза больше, чем у стандартного гепарина). При таком введении биодоступность НМГ составляет 90%, а гепарина - 20%. НМГ имеют более предсказуемый ответ на введение, что говорит об отсутствии необходимости постоянного мониторинга. НМГ эффективны так же, как и обычный гепарин, при предотвращении и лечении тромбоза вен, но гораздо реже могут давать осложнения в виде кровотечения.

Эноксапарин натрия был первым НМГ, одобренным в США для предотвращения тромбоза глубоких вен после операций на бедре. Более того, эноксапарин был одобрен как средство для ежедневного стационарного или амбулаторного применения. Эноксапарин сравнивался со стандартным гепарином при лечении острой коронарной недостаточности, включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда. Исследования показали, что эноксапарин эффективнее гепарина при остром инфаркте миокарда. Дозировка эноксапарина при лечении тромбоза глубоких вен или легочной эмболии составляет 30 мг подкожно 2 раза в день в течение 6 сут или больше в зависимости от клинической ситуации. Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения и местное раздражение.

Период полувыведения в сыворотке крови другого НМГ (ревипарина) составляет 3,3 час.

Тромбогенные эффекты тромбина играют центральную роль в мультифакторном патогенезе тромботических расстройств. Инактивация этого фермента или прекращение его образования может ингибировать тромбин-индуцированный тромбоз.

Гирудин - протеин (7 кДа), состоящий из 65 аминокислот. Этот протеин выделяют из слюнных желез медицинской пиявки, он является специфическим антагонистом тромбина. Рекомбинантный аналог гирудина, лепирудин, выделенный из дрожжевых клеток, также разрешен к применению. Лепирудин и его аналоги являются сильными прямыми ингибиторами тромбина. В отличие от гепарина (которому требуется антитромбин III для ингибирования тромбина), лепирудин сразу действует на тромбин. Теоретически прямое ингибирование тромбина безопаснее, т.к. оно не влияет на функцию тромбоцитов. Более того, оно не вызывает тромбоцитопению.