Хромосомная поломка. Хромосомные болезни

Хромосомные мутации (по-другому их называют аберрациями, перестройками) - это непредсказуемые изменения в структуре хромосом. Чаще всего они вызываются проблемами, возникающими в процессе деления клетки. Воздействие инициирующих факторов среды - это еще одна возможная причина хромосомных мутаций. Давайте же разберемся, какими могут быть проявления такого рода изменений в структуре хромосом и какие последствия они несут для клетки и всего организма.

Мутации. Общие положения

В биологии мутация определяется как стойкое изменение структуры генетического материала. Что значит «стойкое»? Оно передается по наследству потомкам организма, имеющего мутантную ДНК. Происходит это следующим образом. Одна клетка получает неправильную ДНК. Она делится, а две дочерние копируют ее строение полностью, то есть они тоже содержат измененный генетический материал. Далее таких клеток становится все больше, и, если организм переходит к размножению, его потомки получают сходный мутантный генотип.

Мутации обычно не проходят бесследно. Некоторые из них меняют организм настолько, что результатом этих изменений становится летальный исход. Часть из них заставляет организм функционировать по-новому, снижая его способности к адаптации и приводя к серьезным патологиям. И очень малое количество мутаций приносит организму пользу, повышая тем самым его способность адаптироваться к условиям окружающей среды.

Выделяют мутации генные, хромосомные и геномные. Такая классификация основывается на различиях, происходящих в разных структурах генетического материала. Хромосомные мутации, таким образом, затрагивают строение хромосом, генные - последовательность нуклеотидов в генах, а геномные вносят изменения в геном всего организма, прибавляя или отнимая целый набор хромосом.

Поговорим о хромосомных мутациях более подробно.

Какими могут быть хромосомные перестройки?

В зависимости от того, как локализованы происходящие изменения, различают следующие типы хромосомных мутаций.

1. Внутрихромосомные - преобразование генетического материала в пределах одной хромосомы.
2. Межхромосомные - перестройки, в результате которых две негомологичные хромосомы обмениваются своими участками. Негомологичные хромосомы содержат разные гены и не встречаются в процессе мейоза.

Каждому из этих типов аберраций соответствуют некоторые виды хромосомных мутаций.

Делеции

Делеция - это отделение или выпадение какого-либо участка хромосомы. Несложно догадаться, что этот тип мутации относится к внутрихромосомным.

Если отделяется крайний участок хромосомы, то делеция называется концевой. Если же происходит выпадение генетического материала ближе к центру хромосомы, такая делеция именуется интерстициальной.

Этот тип мутаций может оказывать влияние на жизнеспособность организма. К примеру, выпадение участка хромосомы, кодирующего определенный ген, обеспечивает человеку невосприимчивость к вирусу иммунодефицита. Эта адаптационная мутация возникла примерно 2000 лет назад и некоторым людям, заболевшим СПИДом, удалось выжить только благодаря тому, что им повезло иметь хромосомы с измененной структурой.

Дупликации

Еще один вид внутрихромосомных мутаций - дупликации. Это копирование участка хромосомы, которое происходит вследствие ошибки при так называемом перекресте, или кроссинговере в процессе деления клетки.

Скопированный таким образом участок может сохранять свое положение, поворачиваться на 180°, или даже повторяться несколько раз, и тогда такая мутация называется амплификацией.

У растений количество генетического материала может увеличиваться именно путем многократных дупликаций. В таком случае обычно меняются способности целого вида к адаптации, а это значит, что такие мутации имеют большое эволюционное значение.

Инверсии

Также относятся к внутрихромосомным мутациям. Инверсия - это поворот определенного участка хромосомы на 180°.

Перевернутая в результате инверсии часть хромосомы может находиться по одну сторону от центромеры (парацентрическая инверсия) или по разные ее стороны (перицентрическая). Центромера - это так называемая область первичной перетяжки хромосомы.

Обычно инверсии не оказывают влияния на внешние признаки организма и не приводят к патологиям. Существует, однако, предположение, что у женщин с инверсией определенного участка девятой хромосомы вероятность выкидыша при беременности возрастает на 30 %.

Транслокации

Транслокация - это перемещение участка одной хромосомы на другую. Эти мутации относятся к типу межхромосомных. Выделяют два вида транслокаций.

1. Реципрокные - это обмен двух хромосом определенными участками.
2. Робертсоновские - слияние двух хромосом с коротким плечом (акроцентрических). В процессе робертсоновской транслокации короткие участки обеих хромосом утрачиваются.

Реципрокные транслокации приводят у людей к проблемам с деторождением. Иногда такие мутации становятся причиной невынашивания беременности или ведут к появлению на свет детей с врожденными патологиями развития.

Робертсоновские транслокации достаточно часто встречаются у человека. В частности, если транслокация происходит с участием хромосомы 21, у плода развивается синдром Дауна, одна из самых часто регистрируемых врожденных патологий.

Изохромосомы

Изохромосомы - это хромосомы, потерявшие одно плечо, но при этом заменившие его на точную копию другого своего плеча. То есть по сути такой процесс можно считать делецией и инверсией в одном флаконе. В очень редких случаях такие хромосомы имеют две центромеры.

Изохромосомы присутствуют в генотипе женщин, страдающих синдромом Шерешевского - Тернера.

Все описанные выше виды хромосомных мутаций присущи различным живым организмам, в том числе и человеку. Как же они проявляются?

Хромосомные мутации. Примеры

Мутации могут происходить в половых хромосомах и в аутосомах (всех остальных парных хромосомах клетки). Если мутагенез затрагивает половые хромосомы, последствия для организма, как правило, оказываются тяжелыми. Возникают врожденные патологии, которые затрагивают умственное развитие индивида и обычно выражаются в изменениях фенотипа. То есть внешне мутантные организмы отличаются от нормальных.

Геномные и хромосомные мутации чаще возникают у растений. Однако встречаются они и у животных, и у человека. Хромосомные мутации, примеры которых мы рассмотрим ниже, проявляются в возникновении тяжелых наследственных патологий. Это синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», болезнь частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9, а также некоторые другие.

Синдром «кошачьего крика»

Это заболевание было открыто в 1963 году. Возникает оно из-за частичной моносомии по короткому плечу хромосомы 5, обусловленной делецией. Один из 45 000 детей рождается с этим синдромом.

Почему это заболевание получило такое название? Дети, страдающие этой болезнью, имеют характерный плач, который напоминает кошачье мяуканье.

При делеции короткого плеча пятой хромосомы могут утрачиваться разные его участки. Клинические проявления заболевания напрямую зависят от того, какие гены были утеряны в ходе этой мутации.

Строение гортани изменяется у всех больных, а значит «кошачий крик» характерен всем без исключения. У большей части страдающих этим синдромом отмечается изменение строения черепа: уменьшение мозгового отдела, лунообразная форма лица. Ушные раковины при синдроме «кошачьего крика» обычно расположены низко. Иногда у больных отмечаются врожденные патологии сердца или других органов. Характерным признаком также становится умственная отсталость.

Обычно больные с этим синдромом умирают в раннем детстве, лишь 10% из них доживает до десятилетнего возраста. Однако зафиксированы и случаи долгожительства при синдроме "кошачьего крика" - до 50 лет.

Синдром Вольфа-Хиршхорна

Этот синдром встречается значительно реже - 1 случай на 100 000 рождений. Обусловлен он делецией одного из сегментов короткого плеча четвертой хромосомы.

Проявления этого заболевания разнообразны: задержка развития физической и психической сферы, микроцефалия, характерная клювовидная форма носа, косоглазие, расщелины неба или верхней губы, маленький рот, пороки внутренних органов.

Как и многие другие хромосомные мутации человека, болезнь Вольфа-Хиршхорна относится к категории полулетальных. Это значит, что жизнеспособность организма при такой болезни существенно снижена. Дети с диагностированным синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно не доживают до 1 года, однако зафиксирован один случай, когда больной прожил 26 лет.

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9

Возникает это заболевание по причине несбалансированных дупликаций в девятой хромосоме, в результате чего генетического материала в этой хромосоме становится больше. Всего известно более 200 случаев таких мутаций у человека.

Клиническая картина описывается задержкой физического развития, легкой умственной отсталостью, характерным выражением лица. Пороки сердца обнаруживаются у четвертой части всех больных.

При синдроме частичной трисомии короткого плеча хромосомы 9 прогноз все же относительно благоприятный: большая часть больных доживают до пожилого возраста.

Другие синдромы

Иногда даже на очень маленьких участках ДНК происходят хромосомные мутации. Болезни в таких случаях обычно обусловлены дупликациями или делециями, и их называют соответственно микродупликационными или микроделеционными.

Самым распространенным таким синдромом считается болезнь Прадера-Вилли. Возникает она из-за микроделеции участка хромосомы 15. Что интересно, эта хромосома должна быть обязательно получена организмом от отца. В результате микроделеции затронутыми оказываются 12 генов. У больных с этим синдромом отмечаются умственная отсталость, ожирение, а также у них обычно маленькие стопы и кисти рук.

Еще одним примером таких хромосомных болезней может служить синдром Сотоса. Происходит микроделеция на участке длинного плеча хромосомы 5. Клиническая картина этого наследственного заболевания характеризуется быстрым ростом, увеличением в размерах кистей рук и стоп, наличием выпуклого лба, некоторой задержкой психического развития. Частота встречаемости этого синдрома не установлена.

Хромосомные мутации, точнее, микроделеции на участках 13 и 15 хромосом, вызывают соответственно опухоль Вильмса и ретинбластому. Опухоль Вильмса - это рак почек, который возникает преимущественно у детей. Ретинобластома - это злокачественная опухоль сетчатки, которая также встречается у детей. Эти заболевания лечатся, если диагностика их проведена на ранних стадиях. В некоторых случаях врачи прибегают к оеративному вмешательству.

Современная медицина избавляет от многих болезней, но вылечить или хотя бы предотвратить хромосомные мутации пока нельзя. Их можно только выявить в начале внутриутробного развития плода. Однако генная инженерия не стоит на месте. Быть может, в скором времени способ предотвращения болезней, вызываемых хромосомными мутациями, будет найден.

Выделяют несколько причин нарушений генетической программы клетки.

К изменениям биохимической структуры генов относят:

• точечные мутации с выпадением какого-либо из нуклеотидов, приводящие к дисфункции программирования генетической информации;
• выпадение части хромосомы;
• полимеризацию с образованием дополнительных участков хромосом.

Может отсутствовать или появиться одна или несколько новых хромосом.

Активация патологических генов может быть связана:

• со структурными изменениями в генах-регуляторах,
• с активацией летальных генов при гомозиготности по аутосомно-рецессивным генам или проявлении патогенных генов, связанных с полом.

Кроме того, проявление патогенного аутосомно-рецессивного признака может быть связано с другим геном (сцепленные гены и признаки).

Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с патогенными свойствами , например, вируса, может привести к гибели клетки или персистенции вируса внутри нее. Данная персистенция нередко приводит к возникновению злокачественного опухолевого роста. В условиях эксперимента исследователи в клетку вводят как патологические, так и недостающие гены (генная инженерия).

Все перечисленные нарушения генома могут передаваться по наследству , если они возникли в половых клетках, либо вести к соматическим изменениям в организме животного без передачи по наследству (геном изменен в соматических клетках).

Генетический материал может быть изменен столь грубо, что это становится хорошо заметным даже при изучении хромосом с помощью световой микроскопии во время деления. Это так называемые геномные и хромосомные мутации.

Геномные мутации ведут к грубому изменению структуры ядерного наследственного материала в целом. Сопровождаются изменением числа и формы хромосом, соотношением их содержания в различных клетках. Нередко геномные мутации характеризует анэуплоидия, гетероплоидия или полиплоидия, что часто наблюдают в злокачественных опухолевых клетках при нарушении митоза (при редуцированном митозе). Геномная мутация может быть обусловлена тем, что одна из хромосом представлена не двумя, как обычно в соматической клетке, а тремя и более копиями. Пример такой мутации - синдром Дауна.

Хромосомные мутации возникают при изменении структуры отдельных хромосом, увеличении или уменьшении размеров плеч, транслокации участка одной хромосомы на другую, поворотом участка хромосомы на 180°. Нехватка одного из участков хромосомы называется делецией . Выпадение значительных участков хромосомы обычно ведет к гибели организма. Удвоение части хромосомы - дупликация. Переворот участка хромосомы на 180° обозначают как инверсию и фенотипически она может не проявляться. Обмен участками между негомологичными хромосомами - транслокация - обычно ведет к нарушениям развития организма, несовместимым с жизнью.

Генная, или точечная, мутация - это замена отдельных нуклеотидов или небольших участков генома в пределах одного гена. Генная мутация незаметна при гистологическом исследовании, но изменяет фенотип клетки, что ведет к формированию в клетке и/или в организме в целом новых признаков.

Выделяют конформационные мутации , когда происходит замена одного нуклеотида другим с изменением двойной спирали ДНК.

Иногда мутация не приводит к изменению информации, хранимой геномом. Такое изменение генома называют молчащей мутацией . Если мутация вызывает искажение информации, хранимой геномом, то ее называют мутацией, искажающей биологический смысл наследственной информации . Это приводит к образованию ферментов с измененной активностью, обеспечивает новые признаки, необычные для клетки и целого организма.

Под мутацией, не имеющей смысла , понимают генную мутацию, которая так изменяет структуру гена, что считывание с него информации становится невозможным, либо образуется последовательность иРНК, которая не может транслироваться рибосомой.

Мутагены - это факторы любой природы, изменяющие структуру генома и вызывающие мутации. Выделяют эндогенные и экзогенные мутагены . Это могут быть воздействия физической природы (ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение, травмы, повышенная температура). Химическими мутагенами являются некоторые пестициды, промышленные яды (бензол, бензопирен, эпоксиды, некоторые альдегиды), ртутные соединения, цитостатики. Мутагенное действие оказывают некоторые пищевые добавки (цикламаты, ароматические углеводы), пероксидные соединения липидов, свободные кислородные радикалы, содержащиеся в пероксиде водорода и озоне.

В результате мутаций возникают генетические заболевания.

• Заболевания, полностью вызванные влиянием патологического гена. Эти нарушения проявляются всегда вне зависимости от особенностей, предшествующих жизнедеятельности клеток и организма в целом. Обычно проявления, вызванные такими мутациями, можно наблюдать уже с момента рождения животного или человека.
• Болезни, при которых генетический фактор проявляется лишь при наличии соответствующих условий окружающей среды и особенностей индивидуального развития. Так, склонность к сахарному диабету может проявиться в зависимости от особенностей питания. Этот вид наследственных заболеваний практически всегда выявляют после рождения, иногда в пожилом и старческом возрасте.
• Заболевания, при которых наследственность является ведущим причинным фактором. Заболевание проявляется, но его степень, скорость и тяжесть течения различны в связи с уровнем аккумуляции в организме последствий влияния этиологических факторов, возникающих в процессе жизнедеятельности.

Наследственные болезни могут передаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному механизму наследования и быть сцепленными с полом.

Наследственные заболевания, связанные с полом, обусловлены передачей генных нарушений в половых хромосомах, поэтому проявления болезни прямо связаны с половой принадлежностью особи.

Иногда генные мутации передаются через соматические хромосомы и их появления зависимы от пола. Например, атеросклероз сосудов при одинаковых условиях развивается раньше у особей мужского пола, так как женские половые гормоны блокируют развитие заболевания.

Нарушения в реализации генетической программы связаны со следующими явлениями.

Расстройства митоза сопровождаются неравномерным распределением хромосом (редуцированный митоз или амитоз) и приводят к дисплазии (образованию клеток-монстров).

Другой вариант последствий - это образование полиплоидных или многоядерных клеток. Массовое подавление митозов при потере способности клеток к делению ведет к нарушениям регенерации органов и тканей. Причинами являются изменения регуляции оперона, повреждение клеточного центра или микротрубочек, изменение цитотомии на фоне нарушения формирования микротрубочек и актоминимиозиновых взаимодействий, нарушения энергетического обеспечения деления и т. д.

Хромосомные аберрации. Под хромосомными аберрациями понимают изменения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перераспределением, утратой или удвоением генетического материала. Они отражают различные виды аномалий хромосом. У человека среди наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, проявляющихся развитием глубокой патологии, выделяют аномалии, касающиеся числа и структуры хромосом. Нарушения числа хромосом могут быть выражены отсутствием одной из пары гомологичных хромосом (моносомия) или появлением добавочной, третьей, хромосомы (трисомия). Общее количество хромосом в кариотипе в этих случаях отличается от модального числа и равняется 45 или 47. Полиплоидия и анеуплоидия имеют меньшее значение для развития хромосомных синдромов. К нарушениям структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе относят различные типы их «поломки»: транслокацию (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами), делецию (выпадение части хромосомы), фрагментацию, кольцевые хромосомы и т. д.

Хромосомные аберрации, нарушая баланс наследственных факторов, являются причиной многообразных отклонений в строении и жизнедеятельности организма, проявляющихся в так называемых хромосомных болезнях.

Хромосомные болезни. Их делят на связанные с аномалиями соматических хромосом (аутосом) и с аномалиями половых хромосом (телец Барра). При этом учитывают характер хромосомной аномалии - нарушение числа отдельных хромосом, числа хромосомного набора или структуры хромосом. Эти критерии позволяют выделять полные или мозаичные клинические формы хромосомных болезней.

Хромосомные болезни, обусловленные нарушениями числа отдельных хромосом (трисомиями и моносомиями), могут касаться как аутосом, так и половых хромосом.

Моносомии аутосом (любые хромосомы, кроме Х- и Y-хромосом) несовместимы с жизнью. Трисомии аутосом достаточно распространены в патологии человека. Наиболее часто они представлены синдромами Патау (13-я пара хромосом) и Эдвардса (18-я пара), а также болезнью Дауна (21-я пара). Хромосомные синдромы при трисомиях других пар аутосом встречаются значительно реже. Моносомия половой Х-хромосомы (генотип ХО) лежит в основе синдрома Шерешевского-Тернера, трисомия половых хромосом (генотип XXY) - в основе синдрома Клейнфелтера. Нарушения числа хромосом в виде тетра- или триплоидии могут быть представлены как полными, так и мозаичными формами хромосомных болезней.

Нарушения структуры хромосом дают самую большую группу хромосомных синдромов (более 700 типов), которые, однако, могут быть связаны не только с хромосомными аномалиями, но и с другими этиологическими факторами.

Для всех форм хромосомных болезней характерна множественность проявлений в виде врожденных пороков развития, причем их формирование начинается на стадии гистогенеза и продолжается в органогенезе, что объясняет сходство клинических проявлений при различных формах хромосомных болезней.

Хромосомные мутации связаны с перестройками хромосом и нарушением их структуры, возникающими при делении клеток или в результате физических воздействий. Открытие хромосомных перестроек дало в руки исследователей новый метод анализа генотипа и изучения локализации генов в хромосоме. Хромосомные перестройки играют важную роль в эволюции генотипа, представляя механизм перекомбинации генов как внутри хромосомы, так и между негомологичными хромосомами; они обеспечивают дополнительную перекомбинацию в генотипе.

Хотя хромосомы способны восстанавливать свою структуру, но иногда такие нарушения сохраняются и дают начало новым клеткам и организмам с хромосомными перестройками, получившими название хромосомных аберраций .

С цитологической точки зрения аберрации подразделяются на хромосомные и хроматидные . Это зависит от того, когда возникают перестройки – до или после репликации хромосом. В зависимости от характера возникающих перестроек различают внутри- и межхромосомные аберрации (рис. 43).

Внутрихромосомные перестройки подразделяют на дефишенси , или концевые нехватки; делеции – выпадение средних частей хромосомы, дупликации , или удвоения (умножения) части хромосомы; инверсии – изменения чередования генов в хромосоме вследствие поворота участка хромосомы на 180°. Межхромосомные перестройки включают транслокации – перемещения части одной хромосомы на другую, не гомологичную ей.

Рис. 43. Хромосомные перестройки

Особое положение занимают транспозиции и инсерции – изменения локализации небольших участков генетического материала, включающих один или несколько генов. Транспозиции могут происходить как между негомологичными хромосомами, так и в пределах одной хромосомы. Поэтому транспозиции занимают промежуточное положение между внутри- и межхромосомными перестройками.

Делеции и дефишенси . Эти перестройки хромосом относятся к нехваткам. Вследствие нехваток хромосомы укорачиваются и физическое отсутствие участка одного из гомологов приводит к гемизиготному состоянию генов, находящихся в нормальном гомологе. Если теряются доминантные аллели одного из гомологов гетерозиготы, то наблюдается фенотипическое проявление рецессивных аллелей хромосомы, не затронутой аберрацией. Нехватки, возникающие в результате двух одновременных разрывов в средине хромосомы и элиминации внутреннего участка, называют делециями. Места разрывов соединяются и хромосома становится короче.

Цитологически делеции можно выявить по появлению петли при конъюгации гомологичных хромосом в мейозе. Делеции позволяют определять точное положение изучаемых генов на хромосомных картах.

Если разрыв происходит в одном из плеч хромосомы и концевой участок утрачивается, то такие нехватки относят к терминальным (концевым), или дефишенси. Разрывы иногда происходят одновременно в двух плечах хромосомы, вследствие чего элиминируют оба ее конца. При этом открытые концы могут соединиться, образуя в митозе кольцеобразную хромосому (рис. 44).

Рис. 44. Типы нехватки хромосом:

1 - концевая нехватка;

2 - две концевые нехватки, приводящие к образованию кольца;

3 - внутрихромосомная нехватка.

Нехватки могут быть большими и малыми. К малым относят так называемые микроделеции, которые можно обнаружить только при изучении гигантских хромосом. Микроделеции имитируют генные мутации по фенотипическому эффекту, но отличаются от них только по отсутствию эффекта обратного мутирования. Большие нехватки, как правило, в гомозиготном состоянии летальны, так как нарушают генный баланс. Жизнеспособными могут быть только гетерозиготы по нехваткам. В этом случае нехватки проявляются как доминантные гены.

Большие возможности для выявления делеций, дефишенси и других хромосомных перестроек открывает метод дифференциальной окраски хромосом. Некоторые красители дифференциально окрашивают разные участки хромосом. Благодаря этому хромосомы приобретают характерную поперечную исчерченность. Таким методом определяют хромосомные перестройки на метафазных хромосомах.

Дупликации . Эта перестройка связана с двухкратным повторением одного и того же участка хромосомы. Известны случаи многократных повторений, или мультипликаций, какого-либо участка. Их называют также амплификациями. Дупликации могут происходить в пределах одной и той же хромосомы или сопровождаться переносом копии участка генетического материала на другую хромосому (транспозиции). Повторы, возникшие в одной хромосоме, могут располагаться тандемно (АВСВСDЕ …) или инвертированно (АВССВDЕ… ). Различают также терминальные повторы, если дупликация затрагивает конец хромосомы.

Многие дупликации и делеции возникают при неравном кроссинговере. Когда в соседних участках хромосомы оказываются похожие последовательности ДНК, то конъюгация гомологов может произойти неправильно. Кроссинговер в таких неправильно конъюгировавших участках хромосом приводит к образованию гамет с дупликацией или делецией.

Цитологически гетерозиготы по дупликациям выявляются сходно с гетерозиготами по делециям – образуется петля при конъюгации хромосом. Дупликации обычно не оказывают такого отрицательного влияния на жизнеспособность, как делеции и дефишенси. Сходные элементы часто повторяются в геномах различных организмов.

Дупликации играют существенную роль в эволюции генома, поскольку они создают дополнительные участки генетического материала, функция которых может быть изменена в результате мутаций и последующего естественного отбора.

Инверсии . Инверсией называют поворот на 180° отдельных участков хромосомы, при этом число генов в хромосоме не изменяется. Если последовательность генов в исходной хромосоме обозначить АВСDЕ , и инверсии подвергся участок ВСD , то в новой хромосоме гены будут расположены в последовательности АDСВЕ .

По отношению к центромере инверсии делят на перицентрические , захватывающие центромеру, и включающие ее в инвертированный участок, и парацентрические , не включающие центромеру в инвертированный участок. В организмах, гомозиготных по хромосомной инверсии, меняется последовательность сцепления генов. У гомозиготы по инверсии АDСВЕ ген А тесно сцеплен с геном D , а не с В , как в исходной хромосоме АВСDЕ , а ген Е сцеплен с В , а не с D .

Инверсии – это широко распространенный путь эволюционного преобразования генетического материала. Например, человек и шимпанзе отличаются по числу хромосом: у человека 2n=46, а у шимпанзе 2n=48. У человека 2-я хромосома содержит большую часть материала, гомологичного дополнительной паре хромосом шимпанзе. Кроме того, различия касаются четырех хромосом: 4-й, 5-й, 12-й и 17-й, в которых произошли перицентрические инверсии. У человека 17-я хромосома акроцентрична, тогда как эта же хромосома у шимпанзе – метацентрик.

У гетерозигот по инверсиям на цитологических препаратах обнаруживают характерные петли – результат конъюгации измененной и нормальной хромосомы. При этом гены очень близко пригоняются друг к другу. Следовательно, между гомологичными локусами хромосом существует взаимное притяжение огромной силы.

Инверсии имеют эволюционное значение. Некоторые близкие виды характеризуются наличием инверсий в хромосомах. Так, в природе было установлено существование двух рас одного вида дрозофилы, не скрещивающихся между собой, причем причина бесплодия заключалась в специфической инверсии у каждой из них. Нескрещиваемость таких рас – это, по существу, начало дивергенции вида, так как мутации, возникающие у одной расы, не могут быть переданы другой; следовательно, их эволюция должна идти разными путями.

Транслокации . Транслокация представляет собой реципрокный обмен участками негомологичных хромосом. Они относятся к межхромосомным перестройкам, которые изменяют группы сцепления генов. Если изобразить последовательность генов в исходных хромосомах, как АВСDЕF и KLMNO , то в транслоцированных хромосомах последовательностями генов могут быть, например, ABCDNO и KLMEF . У гомозигот по этим транслокациям, по сравнению с исходными хромосомами, изменяется характер сцепления: гены, в исходных хромосомах не сцепленные, оказываются сцепленными, и наоборот. Так, гены NO оказываются сцепленными с ABCD и перестают быть сцепленными с KLM . В гетерозиготе по транслокации гены, принадлежащие к разным, негомологичным хромосомам, наследуются как принадлежащие к одной группе сцепления. Это объясняется тем, что полностью функциональными оказываются только те споры (гаметы), которые несут родительские сочетания хромосом.

Характер конъюгации транслоцированных хромосом меняется: образуется фигура креста. Плотная конъюгация вблизи точек разрывов оказывается затрудненной, что приводит к подавлению кроссинговера в этих участках.

На цитологических препаратах у гетерозигот в профазе мейоза образуются квадриваленты, а не биваленты, как обычно, так как гомологичные участки оказываются у всех четырех хромосом. Когда хиазмы сползают от центромер к концам хромосом, крест трансформируется в кольцо. Иногда хромосомы кольца переворачиваются и образуют фигуры типа восьмерки. Из шести возможных типов гаплоидных гамет только два функционируют нормально – те, которые получают полные наборы генов, характерные для исходных родительских форм. Остальные четыре типа гамет несут дупликации и делеции и потому, как правило, не дают жизнеспособного потомства или не участвуют в оплодотворении.

Гетерозиготы по танслокациям частично стерильны, поскольку в процессе мейоза продуцируют дефектные гаметы. Подобно инверсиям, транслокации обеспечивают изоляцию форм и способствуют дивергенции в пределах вида.

В некоторых случаях возможно и практическое использование транслокаций, например, у тутового шелкопряда. Известно, что выход шелковых нитей выше у коконов мужского пола. Поэтому в шелководстве выгоднее выращивать гусениц мужского пола. Для решения этой задачи российскому генетику В.А. Струнникову удалось экспериментальным путем создать мутантную линию, в которой все самцы постоянно гетерозиготны по двум неаллельным рецессивным летальным генам (l 1 и l 2 ), локализованным в разных Z -хромосомах самца. Эти самцы вполне жизнеспособны, так как проявление обоих летальных генов подавлено их доминантными аллелями (L 1 и L 2 ). При скрещивании самцов с транслоцированными в половые хромосомы летальными генами с нормальными самками в их потомстве выживают только мужские особи, а женские зиготы (WZ ) погибают еще в яйце, так как единственная Z -хромосома этих зигот происходит от отца и несет либо один летальный ген (l 1 ), либо другой (l 2 ), а в хромосоме W отсутствуют доминантные аллели этих генов. Получение гусениц мужского пола дает высокий экономический эффект.

Транспозиции и инсерции . Транспозиции представляют собой перемещение небольших участков генетического материала в пределах одной хромосомы или между разными хромосомами. Транспозиции происходят при участии особых подвижных или мигрирующих генетических элементов. Они бывают двух типов: инсерции – относительно короткие последовательности ДНК, которые несут информацию, необходимую для собственной транспозиции, и транспозоны, которые кроме информации, необходимой для транспозиции, кодируют фенотипические признаки.

Первый подвижный (мобильный, транспозирующийся) генетический элемент был описан в 1947 г. Б. Мак-Клинток на кукурузе. Ею был обнаружен мигрирующий локус Ds (диссоциатор), в котором часто происходят разрывы хромосом.

Сам по себе локус Ds не вызывает разрывов. Они появляются в нем, если только в геноме присутствует другой мигрирующий элемент – Ac (активатор). Оба эти элемента могут теряться с частотой нескольких процентов в мейотическом потомстве или менять свою локализацию при митотических делениях. При этом Ds перемещается только в присутствии Ас .

Внедрение Ds в непосредственной близости или внутри гена С , контролирующего красную окраску алейрона семян, приводило к инактивации этого гена, и гетерозиготные семена оказывались неокрашенными. В присутствии Ас диссоциатор Ds начинал перемещаться – иногда покидал локус С . В результате этого появлялись окрашенные пятна алейрона на неокрашенных семенах.

Контролирующие элементы представляют собой класс мутаций, вызывающих обесцвечивание зерен. Эти мутации были названы контролирующими элементами, так как они контролируют активность гена, ответственного за синтез пигмента в данной клетке зерна. Они иногда ревертируют к дикому типу и бывает, что реверсия к дикому типу одного мутантного гена сопровождается возникновением такой же мутации в другом гене. Можно было предположить, что контролирующий элемент «перепрыгивает» из одного антоцианового локуса в другой, то есть Мак-Клинток описала способность контролирующих элементов перемещаться по геному.

Только в 80-х годах ХХ века благодаря успехам генной инженерии удалось выделить и исследовать Ас , Ds и другие мигрирующие элементы у кукурузы. Оказалось, что Ds - это дефектный делетированный вариант Ас . Структура элемента Ас оказалась типичной для мигрирующих элементов, которые были изучены у бактерий, дрозофилы и дрожжей.

Начало изучению молекулярной структуры мигрирующих генетических элементов положило открытие множества необычных мутантов у кишечной палочки (E. coli ). Общими для всех мутантов были инсерции большей или меньшей длины. Эти встраивающиеся в разные участки генома E. coli молекулы ДНК получили наименование IS -элементов (от английского insertion sequences – инсерционные последовательности). Было обнаружено, что несколько различных встраивающихся последовательностей могут вызывать мутации многих генов. Они различаются размером, но имеют некоторые общие черты строения. На концах содержатся одинаковые или почти одинаковые нуклеотидные последовательности, расположенные, однако, в обратном порядке. Кроме того, когда инсерция встраивается в ДНК-мишень, небольшой участок последовательности ДНК-мишени повторяется около каждого конца инсерции. Эта повторяющаяся последовательность ДНК, окаймляющая инсерцию, содержит обычно от 5 до 9 нуклеотидов.

Инсерционные последовательности относительно невелики и кодируют лишь функции, необходимые для их транспозиции. Второй класс подвижных элементов, так называемые транспозоны , содержит гены, не имеющие отношения к транспозиции, но придающие важные свойства клеткам бактерии-хозяина.

Впервые транспозоны были обнаружены, когда оказалось, что некоторые гены устойчивости к антибиотикам связаны с инфекционными факторами устойчивости. Отдельные гены устойчивости могут переноситься в другие плазмиды и хромосомы бактерий, почему и возник термин «транспозон».

Одна из полезных функций транспозонов состоит в том, что они способствуют включению в геном организмов новых, «чужих» генов. Другая возможная функция подвижных элементов может быть связана с их способностью вызывать различные хромосомные перестройки, в частности, соседние делеции и инверсии. Это может быть важным механизмом создания внутривидовой изменчивости хромосомных структур.

Эффект положения . Транспозиции и инсерции иногда активизируют близлежащий ген, приводят к изменению фенотипа вследствие того, что переместившиеся гены оказываются в новом окружении, а иногда изменяется и сам переместившейся ген. Это явление называется эффектом положения. Эффект положения может быть стабильным и нестабильным , или мозаичным.

Геномные мутации будут рассмотрены в следующей главе.

Вопросы для обсуждения

1. Что такое модификационная изменчивость и каково ее значение?

2. Что такое спонтанный мутационный процесс и каковы его закономерности?

3. Что такое индуцированный мутационный процесс и каковы его закономерности?

4. Что подразумевают под частотой мутации?

5. Какие мутации считают прямыми, а какие – обратными?

6. В чем различие между соматическими мутациями и мутациями в половых клетках? Доминантными и рецессивными мутациями?

7. Иногда точечные мутации называют генными. Как Вы полагаете, это допустимо? Почему?

8. Объясните, какая связь существует между мутациями и генами? Мутациями и рекомбинациями?

9. Когда хромосома разорвана, лежит ли точка разрыва внутри гена, между генами или возможны оба случая? Постарайтесь обосновать свой ответ.

10. В чем сущность закона гомологических рядов наследственной изменчивости? Назовите автора этого закона.

11. Объясните термины: нехватка, дупликация, инверсия, транслокация. Как возникают эти хромосомные нарушения?

12. Что такое «транспозоны», или «прыгающие гены»?

13. Объясните сущность «эффекта положения гена».

14. Насколько постоянным должно быть изменение в нуклеотиде, чтобы его можно было считать мутационным?

15. Замена каких азотистых оснований приводит к изменениям типа транзиции и трансверсии?

16. Нарисуйте как можно больше различных результатов разрывов хромосомы АВ/CDE/FGHJ/J , где точка обозначает центромеру, а наклонные линии – места трех одновременно произошедших разрывов. Укажите, какой из результатов должен встречаться чаще всего.

17. Как возникают кольцевые хромосомы?

18. Хромосома А.ВСDEEDCFG имеет перевернутую дупликацию участка CDE

Хромосомные мутации (перестройки, или аберрации) - это изменения в структуре хромосом, которые можно выявить и изучить под световым микроскопом.

Известны перестройки разных типов:

1. нехватка, или дефишенси, - потеря концевых участков хромосомы;
2. делеция - выпадение участка хромосомы в средней ее части;
3. дупликация - двух- или многократное повторение генов, локализованных в определенном участке хромосомы;
4. инверсия - поворот участка хромосомы на 180°, в результате чего в этом участке гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с обычной;
5. транслокация - изменение положения какого-либо участка хромосомы в хромосомном наборе. К наиболее распространенному типу транслокаций относятся реципрокные, при которых происходит обмен участками между двумя негомологичными хромосомами. Участок хромосомы может изменить свое положение и без реципрокного обмена, оставаясь в той же хромосоме или включаясь в какую-то другую.

При дефишенси, делециях и дупликациях изменяется количество генетического материала. Степень фенотипического изменения зависит от того, насколько велики соответствующие участки хромосом и содержат ли они важные гены. Примеры дефишенси известны у многих организмов, включая человека. Тяжелое наследственное заболевание -синдром «кошачьего крика» (назван так по характеру звуков, издаваемых больными младенцами), обусловлен гетерозиготностью по дефишенси в 5-й хромосоме. Этот синдром сопровождается сильным нарушением роста и умственной отсталостью. Обычно дети с таким синдромом рано умирают, но некоторые доживают

Геномные мутации - изменение числа хромосом в геноме клеток организма. Это явление происходит в двух направлениях: в сторону увеличения числа целых гаплоидных наборов (полиплоидия) и в сторону потери или включения отдельных хромосом (анеуплоидия).

Полиплоидия - кратное увеличение гаплоидного набора хромосом. Клетки с разным числом гаплоидных наборов хромосом называются триплоидными (Зn), тетраплоидными (4n), гексанло-идными (6n), октаплоидными (8n) и т. д.

Чаще всего полиплоиды образуются при нарушении порядка расхождения хромосом к полюсам клетки при мейозе или митозе. Это может быть вызвано действием физических и химических факторов. Химические вещества типа колхицина подавляют образование митотического веретена в клетках, приступивших к делению, в результате чего удвоенные хромосомы не расходятся и клетка оказывается тетрагшоидной.

Для многих растений известны так называемые полиплоидные ряды. Они включают формы от 2 до 10n и более. Например, полиплоидный ряд из наборов в 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 108 и 144 хромосомы составляют представители рода паслен (Solanum). Род пшеница (Triticum) представляет ряд, члены которого имеют 34, 28 и 42 хромосомы.

Полиплоидия приводит к изменению признаков организма и поэтому является важным источником изменчивости в эволюции и селекции, особенно у растений. Это связано с тем, что у растительных организмов весьма широко распространены гермафродитизм (самоопыление), апомиксис (партеногенез) и вегетативное размножение. Поэтому около трети видов растений, распространенных на нашей планете, - полиплоиды, а в резко континентальных условиях высокогорного Памира произрастает до 85% полиплоидов. Почти все культурные растения тоже полиплоиды, у которых, в отличие от их диких сородичей, более крупные цветки, плоды и семена, а в запасающих органах (стебель, клубни) накапливается больше питательных веществ. Полиплоиды легче приспосабливаются к неблагоприятным условиям жизни, легче переносят низкие температуры и засуху. Именно поэтому они широко распространены в северных и высокогорных районах.

В основе резкого увеличения продуктивности полиплоидных форм культурных растений лежит явление полимерии .

Анеуплоидия, или гетероплодия, - явление, при котором клетки организма содержат измененное число хромосом, не кратное гаплоидному набору. Анеуплоиды возникают тогда, когда не расходятся или теряются отдельные гомологичные хромосомы в митозе и мейозе. В результате нерасхождения хромосом при гамето-генезе могут возникать половые клетки с лишними хромосомами, и тогда при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами они образуют зиготу 2n + 1 (трисомик) по определенной хромосоме. Если в гамете оказалось меньше на одну хромосому, то последующее оплодотворение приводит к образованию зиготы 1n - 1 (моносомик) по какой-либо из хромосом. Кроме того, встречаются формы 2n - 2, или нуллисомики, так как отсутствует пара гомологичных хромосом, и 2n + х, или полисомики.

Анеуплоиды встречаются как у растений и животных, так и у человека. Анеуплоидные растения обладают низкой жизнеспособностью и плодовитостью, а у человека это явление нередко приводит к бесплодию и в этих случаях не наследуется. У детей, родившихся от матерей старше 38 лет, вероятность анеуплоидии повышена (до 2,5%). Кроме того, случаи анеуплоидии у человека вызывают хромосомные болезни.

У раздельнополых животных как в естественных, так и в искусственных условиях полиплоидия встречается крайне редко. Это обусловлено тем, что полиплоидия, вызывая изменение соотношения половых хромосом и аутосом, приводит к нарушению конъюгации гомологичных хромосом и тем самым затрудняет определение пола. В результате такие формы оказываются бесплодными и маложизнеспособными.