Понятие об экспрессивности и пенетрантности гена. Значение единства внешней и внутренней среды в развитии организма

Лекция по теме "Наследование признаков при моногибридном, дигибридном и полигибридном скрещивании. Взаимодействие между генами. Пенетрантность и экспрессивность генов", для специальности Лечебное дело, ОП. 05 ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА С ОСНОВАМИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Скачать:

Предварительный просмотр:

ЛЕКЦИЯ

ТЕМА: Наследование признаков при моногибридном, дигибридном и полигибридном скрещивании. Взаимодействие между генами. Пенетрантность и экспрессивность генов.

ПЛАН.

1. Генотип и фенотип.
2. Взаимодействие аллельных и неаллельных генов: полное и неполное доминирование, кодоминирование, эпистаз, комплементарность, полимерия, плейотропия.

1. Сущность законов наследования признаков у человека.

Основные закономерности наследования признаков в поколениях были открыты чешским исследователем Г. Менделем, опубликовавшим в 1866 г.

До Г. Менделя была общепринята теория так называемой «слитной» наследственности. Ее суть состояла в том, что при оплодотворении мужское и женское «начала» перемешивались «как краски в стакане воды», давая начало новому организму.

Г. Мендель заложил фундамент представлений о дискретном характере наследственного вещества и о его распределении при образовании половых клеток у гибридов.

Он в каждом эксперименте концентрировал внимание на одном признаке, а не на растении в целом, отбирал те признаки, по которым растения четко отличались.

Прежде чем скрещивать растения между собой он убеждался, что они принадлежат чистым линиям. Для этого Г. Мендель в течение двух лет разводил различные сорта гороха, чтобы отобрать те линии, где признак всегда воспроизводился в потомстве из поколения в поколение (окраска семядолей, расположение цветков, длина растения и др.).

В первых опытах Г. Мендель принимал во внимание только одну пару признаков. Такое скрещивание носит название моногибридного.

Моногибридным называется скрещивание, при котором учитываются закономерности наследования одной пары контрастных, альтернативных признаков.

Признак - любая особенность организма, т. е. любое отдельное его качество или свойство, по которому можно различить две особи. У растений это форма венчика (например, симметричный-асимметричный) или его окраска (пурпурный-белый), скорость созревания растений (скороспелость-позднеспелость), устойчивость или восприимчивость к заболеванию и т. д

• Первоначально признаки называли аллелями. Позже слова «аллель» и «ген» стали употреблять как синонимы. Аллельные гены (гены, определяющие один и тот же признак) расположены в одном и том же локусе гомологичных хромосом. У одного диплоидного организма может быть не больше двух аллелей одного и того же гена. Напомним, что от каждого из родителей получен один ген.

Рисунок 16 Аллельные гены.

Моногибридное скрещивание .

При скрещивании растений, имеющих желтые семена, с растениями, имеющими зеленые семена в первом поколении гибридов, были получены растения только с желтыми семенами.

В потомстве не было переходных форм.

Они же в свою очередь, будучи скрещены между собой, дали потомство, состоящее из растений, как с желтыми, так и с зелеными семенами. Отношение желтых семян к зеленым было равно 3:1.

Путем обобщения ряда опытов по различным признакам гороха были сформулированы основные законы Менделя.

1. Закон доминирования или закон единообразия гибридов первого поколения.

При скрещивании особей, отличающихся друг от друга по одному признаку, в первом поколении гибридов получаются единообразные потомки, схожие только с одним из родителей.

Соответствующий признак другого родителя не проявляется.

Проявившийся в первом поколении гибридов признак называется доминантным, а непроявившийся - рецессивным признаком.

У человека типичным примером доминантного признака является брахидактилия (равномерное укорочение пальцев), а рецессивного - отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы, приводящее к развитию тяжелого заболевания - фенилкетонурии.

1. Закон расщепления во втором поколении гибридов наблюдается появление особей с доминантными и рецессивными признаками в соотношении 3:1.

Г. Мендель ввел символы: А - для доминантного и а - для рецессивного признака, подразумевая, что сами признаки определяются дискретными факторами наследственности - задатками (позже они получили название гены).

Гаметы каждого из родителей несут по одному такому гену.

В опытах с горохом - в гаметах одного из родителей находится ген, обусловливающий желтую окраску семян, а другого - зеленую окраску семян. Такие соответствующие друг другу гены называются аллельными генами.

• Аллель (от греч. а11е1оп - другой, иной) - одна из двух и более альтернативных форм гена, имеющая определенную локализацию на хромосоме и уникальную последовательность нуклеотидов.

Принято обозначать буквенными символами:

1. родительские организмы - Р,
2. первое поколение гибридов - F1 и второе поколение - F2 , полученное от скрещивания особей первого поколения между собой.

Родительские растения, принадлежащие к чистым линиям, имеют либо два доминантных (АА), либо два рецессивных (аа) аллеля и образуют только один тип гамет (А или а соответственно).

Такие организмы называют гомозиготными.

Все их потомство F1 будет нести как ген доминантного, так и ген рецессивного признака, т.е. оно будет гетерозиготным.

В буквенном изображении это выглядит следующим образом:

Если рассмотреть окраску семян гороха, то родительские желтые семена будут гомозиготами, в то время как желтые семена, полученные в результате скрещивания, будут гетерозиготами, т.е. они будут обладать разными генотипами (Аа).

У человека примером моногибридного скрещивания является большинство браков между гетерозиготными носителями рецессивных патологических аллелей, отвечающих за различные формы обменных нарушений (галактоземия, фенилкетонурия и др.)

Все описанное выше относится к наследованию альтернативных проявлений одного признака.

Дигибридное скрещивание .

1. Закон независимого наследования признаков: при ди- и полигибридных скрещиваниях гибридов каждая пара признаков наследуется независимо друг от других, расщепляясь в соотношении 3:1, и может независимо комбинироваться с другими признаками.

В одном из опытов Г. Мендель скрещивал растения с круглыми желтыми (доминантные) семенами с растениями, семена которых были зелеными и морщинистыми (рецессивные).

Гены, обусловливающие круглую форму семян и их желтую окраску (обозначим их буквами К и Ж, соответственно), доминируют над своими аллелями, определяющими морщинистую форму (к) и зеленую окраску (ж).

Соотношение четырех типов семян во втором поколении гибридов F2 было следующим: соответственно 315 круглых желтых, 108 круглых зеленых, 101 морщинистых желтых и 32 морщинистых зеленых. Этот результат хорошо совпадал с предполагаемым распределением 9:3:3:1, если основываться на гипотезе о независимой передаче признаков, поскольку отношение 3:1 хорошо соблюдается для каждого отдельно взятого признака.

Аналогичным примером скрещивания двух гетерозигот у человека может служить брак двух близоруких индивидов с нормальной пигментацией, так как у человека ген близорукости (А) доминирует над нор м альным зрением (а), а ген, определяющий нормальную пигментацию (В), доминирует над альбинизмом (в). В подобном браке оба родителя будут иметь генотип АаВв и образовывать четыре типа гамет: АВ, Ав, аВ, ав. Расщепление по фенотипу у детей будет следующим: 9 - близорукий, с нормальной пигментацией; 3 - близорукий, альбинос; 3 - нормальное зрение, нормальная пигментация; 1 - нормальное зрение, альбинос. Но если рассматривать все потомство только по одной паре признаков, то оказывается что каждый признак расщепляется в соотношении 3:1, т.е. признаки ведут себя независимо.

1. Генотип и фенотип.

Генотипом называют совокупность генов , характеризующую данный организм.

Фенотип - совокупность признаков , проявляющихся в результате действия генов в определенных условиях среды. Этот термин может употребляться и по отношению к одному из альтернативных признаков .

1. Взаимодействие аллельных и неаллельных генов:

полное и неполное доминирование,

кодоминирование, эпистаз,

комплементарность,

полимерия, плейотропия.

Взаимодействие аллельных генов

Такая форма взаимодействия аллельных генов, как доминантность и рецессивность представляет собой пример аллельных взаимодействий.

Однако вскоре после вторичного открытия законов Менделя были обнаружены факты, указывающие на существование других форм межгенных взаимоотношений в системе генотипа.

Так, оказалось, что доминирование одних признаков над другими представляет собой широко распространенное, но не универсальное явление.

В некоторых случаях имеет место неполное доминирование : гибрид F1 характеризуется признаком промежуточным между родительскими. Таким примером является появление цветков львиного зева розовой окраски при скрещивании цветков красного и белого цвета. В данном случае различия окраски обусловлены парой аллельных генов, в которых отсутствует доминирование.

Многие, может быть даже все, гены у разных организмов существуют более чем в двух аллельных формах, хотя один диплоидный организм не может быть носителем более двух аллелей. Это явление множественного аллелизма.

Впервые множественные аллели были открыты в локусе white у дрозофилы Т. Морганом и его сотрудниками. Особенность аллельных отношений заключается в том, что аллели можно расположить в ряд в порядке убывания степени доминирования.

Так, ген красноглазости - дикого (наиболее распространенного в природе) типа - будет доминировать над всеми остальными аллелями. Всего их около 15-ти. Каждый последующий член серии аллелей будет доминировать над всеми остальными членами, кроме предыдущего. Существование множественных аллелей само по себе указывает на относительный характер доминирования, как и на то, что оно проявляется в конкретных условиях среды.

Имеются случаи, когда отношения доминантности и рецессивности отсутствуют и оба аллеля проявляются в фенотипе. Здесь речь идет о кодоминировании .

Например, если один из родителей имеет группу крови А, а другой - В, то в крови их детей присутствуют антигены, характерные и для группы А, и для группы В. Такие гены носят название кодоминантных генов. Они представлены двумя и большим количеством аллелей.

Взаимодействие неаллельных генов: комплементарность, эпистаз и полимерия.

Примером комплементарного взаимодействия генов у человека является образование в иммунокомпетентных клетках организма специфического белка интерферона, связанного с взаимодействием двух неаллельных генов, локализованных в разных хромосомах.

Эпистаз - подавление одного гена другим, неаллельным геном.

Ген подавитель - супрессор, действует на подавляемый ген по принципу, близкому к доминантности, - рецессивности. Разница в том, что они не являются аллельными, т.е. занимают различные локусы в гомологичных и негомологичных Х-хромосомах.

Примером эпистаза у человека является так называемый «бомбейский фенотип». Известно, что наследование групп крови АВО у человека находится под контролем одного гена (I), у которого различают 3 аллеля - 1 а , I b , I o . Для реализации информации каждого аллеля необходимо присутствие доминантного аллеля Н другого генного локуса.

Если индивид является гомозиготой по Н-системе (т.е. hh), то аллель I b системы АВО не может проявить свое действие. Человек с генетической конституцией ВВ и ВО должен иметь III группу крови. Если же он одновременно является гомозиготой hh, то в реакции агглютинации у него аллель В не проявится, и человек будет распознан как имеющий первую группу крови.

Полимерия.

О полимерии говорят в случае наличия нескольких генов, одинаково влияющих на один признак.

Их действие чаще всего бывает суммирующимся

Проявление. такого действия будет зависеть от числа доминантных аллелей.

Так, при аддитивном действии фенотип будет более выражен при генотипе ААВВ, чем при АаВв. Например, пигментация кожи у человека варьирует от белой до черной. От браков между неграми и белыми рождаются дети с промежуточным цветом кожи, так называемые мулаты. В случае браков между мулатами потомки могут обладать любой окраской кожи - от черной до белой. Предполагается, что разница в пигментации кожи белых и чернокожих людей обусловлена действием трех или четырех неаллельных генов, каждый из которых в количественном отношении на окраску кожи влияет примерно одинаково.

Плейотропное действие генов- независимое или автономное действие гена в разных органах и тканях, другими словами - влияние одного гена на формирование нескольких признаков.

Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка или фермента - первичных продуктов мутантных аллелей. Для иллюстрации этого положения приведем примеры.

Мутантные аллели различных генов, контролирующих синтез коллагена и фибриллина, приводят к нарушению свойств соединительной ткани.

Поскольку соединительная ткань является основой всех органов и тканей, то понятно множественное влияние этих мутаций на клиническую картину (фенотип) при таких наследственных заболеваниях соединительной ткани, как, например, синдром Элерса-Данло и синдром Марфана, проявляющийся, в частности, характерными изменениями костной системы, пролапсом митрального клапана сердца, расширением дуги аорты, подвывихом хрусталика (вследствие слабости цинновой связки).

Другим примером является множественное поражение организма при нейрофиб-роматозе, когда результатом первичного плейотропного действия мутантного гена будет поражение нервной и костной систем, кожи и органа зрения и другие симптомы.

Еще одним примером первичного плейотропного действия гена можно считать характерные симптомы такого наследственного синдрома, как синдром Барде-Бидла, проявляющийся сочетанием ожирения, шестипалости кистей и/или стоп, недоразвитием половых органов, умственной отсталостью и характерным поражением органа зрения у больных индивидов.

Вторичная плейотропия - поражения организма может быть обусловлена осложнениями первичных патологических процессов, между которыми можно проследить взаимосвязь.

Пример, при одном из моногенных, аутосомно-рецессивно наследуемых заболеваний - муковисцидозе - наблюдается ошибка в синтезе трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках экзокринных желез .

Нарушение ионного транспорта Na и Cl ведет к формированию густой слизи в бронхах, экзокринной части поджелудочной железы и/или других экзокринных желез (половых и потовых), что влечет за собой вторичные воспалительные процессы, закупорку выводных протоков, нарушение переваривания пищи и развитие вторичных воспалительных процессов.

1. Пенетрантность и экспрессивность генов у человека.

Пенетрантность - вероятность проявления гена у его заведомых носителей. Если фенотипическое проявление наблюдают у всех носителей, говорят о полной, 100-процентной пенетрантности. Однако при многих заболеваниях такого не происходит, а наблюдается неполная пенетрантность. В этих случаях говорят о предрасположенности (к диабету, шизофрении, сердечно-сосудистым заболеваниям и пр.); даже носитель соответствующего гена может быть здоров. Современные методы диагностики позволяют во многих случаях выявить носительство дефектных генов.

Понятие экспрессивность отражает степень выраженности признака.

Экспрессивность гена характеризует разную степень выраженности заболевания при одном и том же генотипе.Экспрессивность гена характеризует разную степень выраженности заболевания при одном и том же генотипе.

Так, например, при одном из аутосомно-доминантных синдромов - синдроме Холт-Орама (синдром «рука-сердце») - характерное поражение костной системы может варьировать от незначительно недоразвитой лучевой кости до ее отсутствия с формированием лучевой косорукости.

Примером варьирующей экспрессивности заболевания являются также различия в тяжести течения такого частого наследственного аутосомно-доминантного заболевания, как нейрофиброматоз. Очень часто даже в одной семье имеются больные с легким течением (наличием пигментных пятен, небольшого количества нейрофибром, «веснушек» в складках кожи) и тяжелым течением заболевания (с опухолями ЦНС, озлокачествлением нейрофибром и другими грозными симптомами).

Практическое занятие

Решение задач, моделирующих моногибридное, дигибридное, полигибридное скрещивание

Рассматривая действие гена, его аллелей, учитывают не только генные взаимодействия, но и действие генов-модификаторов и модифицирующее действие среды, в которой развивается организм.

У примулы окраска цветков розовая (Р_) и белая (рр ) наследуется по моногибридной схеме, если растение развивается в интервале t - 15-25 °С. Если растение F 2 вырастить при / = 30-35 °С, то все цветки у него окажутся белыми. При выращивании растений F 2 в условиях температуры, колеблющейся около 30 °С, можно получить разнообразные соотношения от 3 Р_ : 1 рр до 100 % растений с белыми цветками. Такое взаимоотношение генов зависит от условий внешней среды и условий генотипической среды. С.С. Четвериковым оно названо варьирующей пенетрантностью. Это понятие подразумевает возможность проявления или непроявления признаков у организмов, одинаковых по исследуемым генотипическим факторам. Беляев добился рождения живых щенков лис (см. рис. 2.5), гомозиготных по доминантному аллелю, платиновой окраски, варьируя длину дня для беременных самок. В связи с этим может быть ликвидирована пенетрантность проявления летального эффекта.

Пенетрантность выражается долей особей, проявляющих исследуемый признак, среди всех особей одинакового генотипа по изучаемому гену.

От внешней среды и генов-модификаторов может зависеть степень выраженности признака. Дрозофила гомозиготная по аллелю зачаточности крыльев более контрастно проявляет этот признак при понижении температуры окружающей среды. Другой признак дрозофилы - отсутствие глаз - варьирует от 0 до 50 % в зависимости от числа фасеток, характерного для данного типа мух.

Степень проявления варьирующего признака называется экспрессивностью. Экспрессивность выражают количественно, в зависимости от уклонения признака от дикого типа.

Понятия пенетрантность и экспрессивность введены в генетику в 1925 г. Тимофеевым-Ресовским для описания варьирующего проявления генов. Факт проявления или непроявления признака особей данного генотипа в зависимости от условий говорит о том, что это результат взаимодействия генов в конкретных условиях существования организма. Способность генотипа так или иначе проявляться в различных условиях среды отражает норму его реакции - способность реагировать на варьирующие условия развития. Этот факт учитывают при экспериментах и при введении новых форм хозяйственно ценных организмов. Отсутствие изменений говорит о том, что используемое воздействие не влияет на данную норму реакции, а гибель организма - на то, что оно за пределами нормы реакции.

Селекция растений, животных, микроорганизмов представляет собой отбор организмов с узкой и специализированной нормой реакции на внешние воздействия: удобрение, обильное кормление, характер (и технологию) выращивания.

Искусственное сужение или сдвиг нормы реакции используют для маркирования жизненно важных генов. Этим методом были исследованы гены, контролирующие воспроизведение ДНК, синтез белка у бактерий и дрожжей, гены, контролирующие развитие дрозофилы. Во всех случаях получали мутантов, нежизнеспособных при повышенной температуре культивирования, т. е. условно летальных.

Генотип представляет собой систему взаимодействующих генов, которые проявляются фенотипически в зависимости от условий генотипической среды и условий существования. Благодаря принципам менделев- ского анализа можно любую сложную систему условно разложить на элементарные признаки-фены и тем самым идентифицировать отдельные дискретные единицы генотипа - гены.

Контрольные вопросы и задания:

• 1. Дайте понятие терминов доминантность и рецессивность.
• 2. Что такое моногибридное скрещивание?
• 3. Как происходит расщепление по признакам? Назовите гены - носители наследственности.
• 4. Объясните, как происходит независимое комбинирование (дигибрид- ное скрещивание).
• 5. Объясните расщепление признаков при тригибридном скрещивании. Расскажите о множественных аллелях.
• 6. Назовите виды взаимодействия генов.
• 7. Объясните явления пенетрантности и экспрессивности.
• 8. Что такое комплементарное взаимодействие генов?
• 9. Какие типы взаимодействия генов, приводящие к отклонению от мен- делевских закономерностей, вы знаете?
• 10. В чем отличие доминирования от эпистаза?
• 11. Влияют ли внешние условия на проявление действия гена?
• 12. Приведите примеры полимерного и плейотропного действия гена.

Пенетрантность – частота проявления гена. Определяется по проценту особей в популяции из числа несущих ген, у которых он проявился. При полной пенетрантности доминантный или гомозиготно-рецессивный аллель проявляется у каждой особи, а при неполной пенетрантности – у части особей.

Экспрессивность – степень фенотипического проявления гена как меры силы его действия, определяемая по степени развития признака. На экспрессивность могут влиять гены – модификаторы и факторы среды. У мутантов с неполной пенентрантностью часто изменяется и экспрессивность. Пенетрантность – явление качественное, экспрессивность количественное.

В медицине пенетрантность - это доля людей с данным генотипом, имеющих хотя бы один симптом заболевания (иными словами, пенетрантность определяет вероятность заболевания, но не его тяжесть). Некоторые считают, что пенетрантность изменяется с возрастом, например при болезни Гентингтона, однако обычно различия в возрасте начала заболевания приписывают изменчивой экспрессивности. Иногда пенетрантность зависит от факторов окружающей среды, например при недостаточности Г-6-ФД.

Пенетрантность может иметь важное значение при медико-генетическом консультировании в случае аутосомно-доминантных заболеваний. Здоровый человек, у которого один из родителей страдает подобным заболеванием, с точки зрения классического наследования не может быть носителем мутантного гена. Однако если учитывать возможность неполной пенетрантности, то картина совсем иная: внешне здоровый человек может иметь непроявляющийся мутантный ген, передать его детям.

Методы генной диагностики позволяют определить, есть ли у человека мутантный ген, и отличить нормальный ген от непроявляющегося мутантного гена.

На практике определение пенетрантности часто зависит от качества методов исследования, например, с помощью МРТ можно обнаружить симптомы болезни, которые раньше не выявляли.

С точки зрения медицины ген считают проявившимся даже при бессимптомном заболевании, если выявлены функциональные отклонения от нормы. С точки зрения биологии ген считают проявившимся, если он нарушает функции организма.

Хотя обычно говорят о пенетрантности и экспрессивности аутосомно-доминантных болезней, эти же принципы применимы при хромосомных, аутосомно-рецессивных, Х-сцепленных и полигенных болезнях.

Развитие зародыша протекает при непрерывном взаимодействии наследственных и внешних факторов. В процессе таких взаимоотношений формируется фенотип, фактически отражающий результат реализации наследственной программы в конкретных условиях среды. Несмотря на то, что внутриутробное развитие зародыша у млекопитающих происходит в относительно постоянной среде в оптимальных условиях, влияние внешних неблагоприятных факторов в этот период вовсе не исключено, особенно при их возрастающем накоплении в окружающей среде в связи с техническим прогрессом. В настоящее время человек во все периоды своей жизни подвергается воздействию химических, физических, биологических и психологических факторов.

Экспериментальное изучение развития животных привело к представлению о так называемых критических периодах в развитии организмов. Под этим термином понимают периоды, когда зародыш наиболее чувствителен к повреждающему действию разнообразных факторов, которые могут нарушить нормальное развитие, т.е. это периоды наименьшей устойчивости зародыша к факторам внешней среды.

Эти понятия впервые введены в 1926 г. Н.В. Тимофеевым Рессовским и 0. Фогтом для описания варьирующего проявления признаков и контролирующих их генов. Экспрессивность есть степень выраженности (варьирования) одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Наблюдается низкая и высокая экспрессивность. Рассмотрим, например, разную выраженность ринита (насморка) у трех разных больных (А, Б и С) с одним и тем же диагнозом 0РВИ. У больного А ринит выражен в легкой степени («шмыгание носом»), позволяющей в течение дня обходиться одним носовым платком; у больного Б ринит выражен в средней степени (ежедневно 2-3 носовых платка); у больного С - высокая степень выраженности ринита (5-6 носовых платков). Когда говорят об экспрессивности не отдельно взятого признака, а заболевания в целом, врачи часто оценивают состояние больного как удовлетворительное или средней степени тяжести, или как тяжелое,

т.е. в данном случае понятие экспрессивности аналогично понятию «тяжесть течения болезни».

Пенетрантность - это вероятность проявления одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Пенетрантность измеряется в проценте лиц с определенным признаком от общего числа лиц, являющихся носителями гена, контролирующего данный признак. 0на бывает неполной или полной.

Примером заболевания с неполной пенетрантностью служит все тот же ринит при 0РВИ. Так, можно считать, что у больного А нет ринита (но есть другие признаки заболевания), тогда как у больных В и С ринит есть. Поэтому в данном случае пенетрантность ринита составляет 66,6%.

Пример заболевания с полной пенетрантностью - аутосомнодоминантная хорея Гентингтона (4р16). 0на манифестирует преимущественно у лиц в возрасте 31-55 лет (77% случаев), у остальных же больных - в другом возрасте: как в первые годы жизни, так и в 65, 75 лет и более. Важно подчеркнуть: если ген этой болезни передан потомку от одного из родителей, то болезнь проявится обязательно, в чем заключается полная пенетрантность. Правда, пациент не всегда доживает до манифестации хореи Гентингтона, умирая от другой причины.

Генокопирование и его причины
Генокопии (лат. genocopia ) - это сходные фенотипы, сформировавшиеся под влиянием разных неаллельных генов.
Ряд сходных по внешнему проявлению признаков, в том числе и наследственных болезней, может вызываться различными неаллельными генами. Такое явление называется генокопией. Биологическая природа генокопий заключается в том, что синтез одинаковых веществ в клетке в ряде случаев достигается различными путями.

В наследственной патологии человека большую роль играют также фенокопии - модификационные изменения. Они обусловлены тем, что в процессе развития под влиянием внешних факторов признак, зависящий от определенного генотипа, может измениться; при этом копируются признаки, характерные для другого генотипа.

То есть это одинаковые изменения фенотипа, обусловленные аллелями разных генов, а также имеющие место в результате различных генных взаимодействий или нарушений различных этапов одного биохимического процесса с прекращением синтеза. Проявляется как эффект определенных мутаций, копирующих действие генов или их взаимодействие.

Один и тот же признак (группа признаков) бывает обусловлен разными генетическими причинами (или гетерогенностью). Такой эффект, по предложению немецкого генетика Х. Нахтхайма, получил в середине 40-х годов XX в. название генокопирования. Известны три группы причин генокопирования.

Причины первой группы объединяет гетерогенность за счет полилокусности, или действия разных генов, расположенных в разных локусах на разных хромосомах. Например, среди наследственных болезней обмена сложных сахаров - глюкозоаминогликанов выделены 19 типов (подтипов) мукополисахаридозов. Все типы харак-

теризуются дефектами разных ферментов, но проявляются одной и той же (либо сходной) симптоматикой гаргоилического дисморфизма или фенотипа звонаря Квазимодо - главного героя романа «Собор Парижской Богоматери» классика французской литературы Виктора Гюго. Схожий фенотип нередко наблюдается и при муколипидозах (нарушениях обмена липидов).

Другой пример полилокусности - фенилкетонурия. Сейчас выделены не только ее классический тип, обусловленный дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (12q24.2), но и три атипичные формы: одна вызвана дефицитом дигидроптеридинредуктазы (4р15.1), а еще две - дефицитом ферментов пирувоилтетрагидроптерин-синтетазы и тетрагидробиоптерина (соответствующие гены пока не определены).

Дополнительные примеры полилокусности: гликогенозы (10 генокопий), синдром Эллерса-Данлоса (8), нейрофибраматоз Реклингаузена (6), врожденный гипотиреоз (5), гемолитическая анемия (5), болезнь Альцгеймера (5), синдром Барде-Бидля (3), рак грудной железы (2).

Причины второй группы объединяет внутрилокусная гетерогенность. Она обусловлена либо множественным аллелизмом (см. главу 2), либо наличием генетических компаундов, или двойных гетерозигот, имеющих два одинаковых патологических аллеля в идентичных локусах гомологичных хромосом. Пример последнего - гетерозиготная бета-талассемия (11р15.5), формирующаяся в результате делеций двух генов, кодирующих бета-цепи глобинов, что ведет к повышенному содержанию гемоглобина HbA 2 и повышенному (или нормальному) уровню гемоглобина HbF.

Причины третьей группы объединяет гетерогенность за счет мутаций в разных точках одного и того же гена. Пример - муковисцидоз (7q31-q32), развивающийся из-за наличия почти 1000 точковых мутаций в гене, отвечающем за болезнь. При общей длине гена муковисцидоза (250 тыс. н.п.) в нем предполагается обнаружить до 5000 таких мутаций. Данный ген кодирует белок, ответственный за трансмембранный перенос ионов хлора, что ведет к увеличению вязкости секрета экзокринных желез (потовых, слюнных, подъязычных и др.) и закупорке их протоков.

Другой пример - классическая фенилкетонурия, обусловленная наличием 50 точковых мутаций в гене, кодирующем фенилаланин-4- гидроксилазу (12q24.2); всего при этой болезни предполагается обнаружить более 500 точковых мутаций гена. Большинство их возникает из-за полиморфизма по длине рестрикционных фрагментов (RFLP) или по числу тандемных повторов (VNTP). Установлено: главная мутация гена фенилкетонурии в славянских популяциях - R408 W/

Эффект плейотропии

Вышеупомянутая неоднозначность характера связей между генами и признаками выражается также в эффекте плейотропии или плейотропного действия, когда один ген вызывает формирование целого ряда признаков.

Например, ген аутосомно-рецессивной атаксии-телеангиэктазии, или синдрома Луи-Бар (11q23.2) ответственен за одновременное поражение не менее шести систем организма (нервная и иммунная системы, кожные покровы, слизистые оболочки органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, а также конъюнктива глаз).

Другие примеры: ген синдрома Барде-Бидля (16q21) обусловливает слабоумие, полидактилию, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки; ген анемии Фанкони (20q13.2-13.3), контролирующий активность топоизомеразы I, вызывает анемию, тромбоцитопению, лейкопению, микроцефалию, аплазию лучевой кости, гипоплазию пястной кости I пальца, пороки развития сердца и почек, гипоспадию, пигментные пятна кожи, повышенную ломкость хромосом.

Выделяют первичную и вторичную плейотропию. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка-фермента (например, недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии).

Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями патологического процесса, развившегося в результате первичной плейотропии. Например, за счет усиленного кроветворения и гемосидероза паренхиматозных органов у больного с талассемией возникают утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром.

Нарко́тик - химический агент, вызывающий ступор, кому или нечувствительность к боли.

Влияние наркотиков на потомство наркомана пагубно. Связано это с мутагенным влиянием наркотических веществ на сперматозоиды и яйцеклетки , с как прямым токсическим влиянием на развитие зародыша. Если будущая мать, не прекратила прием наркотических веществ во время беременности, то ребенок может родиться уже наркозависимым. Если этого не произошло, то риск заболеть наркоманией сохраняется всю жизнь.

Непосредственное влияние наркотиков на плод начинается с первых же секунд зачатия.Наркотики могут воздействовать на плод непосредственно, разрушая его клеточную структуру , или через изменение оболочки матки , ухудшать кровоснабжение плода и вызывать периодическую гипоксию . Печень развивающегося организма также находится на стадии становления , поэтому наркотики , проникая к плоду могут задерживаться и безпрепятственно разрушать постепенно системы и органы нерожденного орагнизма .

Естественно, что риск рождения мертвого ребенка у наркоманов невероятно высок - 80%, отслойки плаценты – 15%, преждевременные роды,

У детей повышенный риск врожденных пороков развития, задержки роста или постнатальных психоповеденческих нарушений (что проявляется в гиперактивности, гипертонусе и плохой обучаемости, возможна задержка психического развития, вплоть до выраженного слабоумия), у новорожденных встречаются аномалии скелета и изолированные атрезии.

У ребенка, рожденного от матери-наркоманки, уже с первых часов жизни проявляются признаки наркомании. Его организм требует тех наркотиков, которые он получал с кровью от матери, организм реагирует на это судорогами, плачем и другими проявлениями, свойственными взрослым наркоманам в состоянии абстиненции.