Вещества растворяющие амилоидные бляшки. Экстракт зеленого чая предотвращает образование бета-амилоидных бляшек при болезни альцгеймера

– общее, системное заболевание организма, при котором происходит отложение специфического гликопротеида (амилоида) в органах и тканях с нарушением функции последних. При амилоидозе могут поражаться почки (нефротический синдром, отечный синдром), сердце (сердечная недостаточность, аритмии), ЖКТ, опорно-двигательный аппарат, кожа. Возможно развитие полисерозита, геморрагического синдрома, психических нарушений. Достоверной диагностике амилоидоза способствует обнаружение амилоида в биопсийных образцах пораженных тканей. Для лечения амилоидоза проводится иммунодепрессивная и симптоматическая терапия; по показаниям - перитонеальный диализ, трансплантация почек и печени.

МКБ-10

E85

Общие сведения

Амилоидоз – заболевание из группы системных диспротеинозов, протекающее с образованием и накоплением в тканях сложного белково-полисахаридного соединения - амилоида. Распространенность амилоидоза в мире в значительной мере географически детерминирована: так, периодическая болезнь чаще встречается в странах средиземноморского бассейна; амилоидная полиневропатия – в Японии, Италии, Швеции, Португалии и т. д. Средняя частота амилоидоза в популяции составляет 1 случай на 50 тыс. населения. Болезнь обычно развивается у лиц старше 50-60 лет. Учитывая тот факт, что при амилоидозе поражаются практически все системы органов, заболевание изучается различными медицинскими дисциплинами: ревматологией , урологией, кардиологией, гастроэнтерологией, неврологией и др.

Причины амилоидоза

Вопросы этиологии первичного амилоидоза до конца не изучены. Вместе с тем, известно, что вторичный амилоидоз обычно ассоциируется с хроническими инфекционными (туберкулезом , сифилисом , актиномикозом) и гнойно-воспалительными заболеваниями (остеомиелитом , бронхоэктатической болезнью , бактериальным эндокардитом и др.), реже - опухолевыми процессами (лимфогранулематозом , лейкозом , раком висцеральных органов). Реактивный амилоидоз может развиваться у больных с атеросклерозом , псориазом , ревмопатологией (ревматоидным артритом , болезнью Бехтерева), хроническим воспалением (неспецифическим язвенным колитом , болезнью Крона), мультисистемными поражениями (болезнью Уиппла , саркоидозом) . Среди факторов, способствующих развитию амилоидоза, первостепенное значение имеют гиперглобулинемия, нарушения функционирования клеточного иммунитета, генетическая предрасположенность и др.

Патогенез

Среди многочисленных версий амилоидогенеза наибольшее число сторонников имеют теория диспротеиноза, локального клеточного генеза, иммунологическая и мутационная теории. Теория локального клеточного генеза рассматривает лишь процессы, происходящие на клеточном уровне (образование фибриллярных предшественников амилоида системой макрофагов), в то время как образование и накопление амилоида происходит вне клетки. Поэтому теория локального клеточного генеза не может считаться исчерпывающей.

Согласно теории диспротеиноза, амилоид является продуктом аномального белкового обмена. Основные звенья патогенеза амилоидоза - диспротеинемия и гиперфибриногенемия способствуют накоплению в плазме грубодисперсных фракций белка и парапротеинов. Иммунологическая теория происхождения амилоидоза связывает образование амилоида с реакцией антиген-антитело, в которой антигенами выступают чужеродные белки или продукты распада собственных тканей. При этом отложение амилоида происходит преимущественно в местах формирования антител и избытка антигенов. Наиболее универсальной является мутационная теория амилоидоза, учитывающая огромное разнообразие мутагенных факторов, имеющих возможность вызвать аномальный синтез белка.

Амилоид представляет собой сложный гликопротеид, состоящий из фибриллярных и глобулярных белков, тесно связанных с полисахаридами. Амилоидные отложения накапливаются в интиме и адвентиции кровеносных сосудов, строме паренхиматозных органов, железистых структурах и т. д. При незначительных отложениях амилоида изменения выявляются лишь на микроскопическом уровне и не приводят к функциональным нарушениям. Выраженное скопление амилоида сопровождается макроскопическими изменениями пораженного органа (увеличением объема, сальным или восковым видом). В исходе амилоидоза развивается склероз стромы и атрофия паренхимы органов, их клинически значимая функциональная недостаточность.

Классификация

В соответствии с причинами различают первичный (идиопатический), вторичный (реактивный, приобретенный), наследственный (семейный, генетический) и старческий амилоидоз. Встречается различные формы наследственного амилоидоза : средиземноморская лихорадка, или периодическая болезнь (приступы жара, боли в животе, запор, диарея, плеврит, артрит, высыпания на коже), португальский нейропатический амилоидоз (периферическая полинейропатия, импотенция, нарушения сердечной проводимости), финский тип (атрофия роговицы, краниальная невропатия), датский вариант (кардиопатический амилоидоз) и мн. др.

В зависимости от преимущественного поражения органов и систем выделяют нефропатический (амилоидоз почек), кардиопатический (амилоидоз сердца), нейропатический (амилоидоз нервной системы), гепатопатический (амилоидоз печени), эпинефропатический (амилоидоз надпочечников), АРUD-амилоидоз, амилоидоз кожи и смешанный тип заболевания. Кроме этого, в международной практике принято различать локальный и генерализованный (системный) амилоидоз. К локализованным формам, как правило, развивающимся у лиц старческого возраста, относятся амилоидоз при болезни Альцгеймера, сахарном диабете 2-го типа , эндокринных опухолях, опухолях кожи, мочевого пузыря и др. В зависимости от биохимического состава амилоидных фибрилл среди системных форм амилоидоза выделяют следующие типы:

• AL - в составе фибрилл легкие цепи Ig (при болезни Вальденстрема , миеломной болезни , злокачественных лимфомах);
• AA – в составе фибрилл острофазный сывороточный α-глобулин, сходный по своим характеристикам с С-реактивным белком (при опухолевых и ревматических заболеваниях, периодической болезни и др.);
• Aβ2М - в составе фибрилл β2-микроглобулин (при хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на гемодиализе);
• ATTR – в составе фибрилл транспортный белок транстиретин (при семейных наследственных и старческих формах амилоидоза).

Симптомы амилоидоза

Клинические проявления амилоидоза отличаются многообразием и зависят от выраженности и локализации амилоидных отложений, биохимического состава амилоида, «стажа» заболевания, степени нарушения функции органов. В латентной стадии амилоидоза, когда отложения амилоида могут быть обнаружены только микроскопически, симптоматика отсутствует. По мере развития и прогрессирования функциональной недостаточности того или иного органа нарастают клинические признаки заболевания.

При амилоидозе почек длительно текущая стадия умеренной протеинурии сменяется развитием нефротического синдрома . Переход к развернутой стадии может быть связан с перенесенной интеркуррентной инфекцией, вакцинацией, переохлаждением, обострением основного заболевания. Постепенно нарастают отеки (сначала на ногах, а затем на всем теле), развивается нефрогенная артериальная гипертензия и почечная недостаточность. Возможно возникновение тромбоза почечных вен . Массивная потеря белка сопровождается гипопротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперлипидемией, азотемией. В моче обнаруживается микро-, иногда макрогематурия, лейкоцитурия. В целом в течение амилоидоза почек выделяют раннюю безотечную стадию, отечную стадию, уремическую (кахектическую) стадию.

Амилоидоз сердца протекает по типу рестриктивной кардиомиопатии с типичными клиническими признаками – кардиомегалией, аритмией , прогрессирующей сердечной недостаточностью . Больные жалуются на одышку, отеки, слабость, возникающую при незначительных физических нагрузках. Реже при амилоидозе сердца развивается полисерозит (асцит , экссудативный плеврит и перикардит).

Поражение ЖКТ при амилоидозе характеризуется амилоидной инфильтрацией языка (макроглассией), пищевода (ригидностью и нарушением перистальтики), желудка (изжогой, тошнотой), кишечника (запорами, диареей, синдромом мальабсорбции , кишечной непроходимостью). Возможно возникновение желудочно-кишечных кровотечений на различных уровнях. При амилоидной инфильтрации печени развивается гепатомегалия , холестаз , портальная гипертензия . Поражение поджелудочной железы при амилоидозе обычно маскируется под хронический панкреатит .

Амилоидоз кожи протекает с появлением множественных восковидных бляшек (папул, узелков) в области лица, шеи, естественных кожных складок. По внешним признакам поражение кожи может напоминать склеродермию , нейродермит или красный плоский лишай . Для амилоидного поражения опорно-двигательного аппарата типично развитие симметричного полиартрита , запястного туннельного синдрома, плечелопаточного периартрита , миопатии . Отдельные формы амилоидоза, протекающие с вовлечением нервной системы, могут сопровождаться полинейропатией, параличами нижних конечностей, головными болями, головокружением, ортостатической гипотензией, потливостью, деменцией и т. д.

Диагностика

), эндоскопических исследований (ЭГДС , ректороманоскопия). Об амилоидозе следует думать при сочетании протеинурии, лейкоцитурии, цилиндрурии с гипопротеинемией, гиперлипидемией (повышением в крови содержания холестерина, липопротеидов, триглицеридов), гипонатриемией и гипокальциемией, анемией, снижением количества тромбоцитов. Электрофорез сыворотки крови и мочи позволяет определить наличие парапротеинов.

Окончательная диагностика амилоидоза возможна после обнаружения амилоидных фибрилл в пораженных тканях. С этой целью может производиться биопсия почки , лимфатических узлов , десен, слизистой оболочки желудка , прямой кишки . Установлению наследственного характера амилоидоза способствует тщательный медико-генетический анализ родословной.

Лечение амилоидоза

Отсутствие полноты знаний об этиологии и патогенезе заболевания обусловливают трудности, связанные с лечением амилоидоза. При вторичном амилоидозе важное значение имеет активная терапия фонового заболевания. Рекомендации по питанию предполагают ограничение приема поваренной соли и белка, включение в рацион сырой печени. Симптоматическая терапия амилоидоза зависит от наличия и выраженности тех или иных клинических проявлений. В качестве патогенетической терапии могут назначаться препараты 4-аминохинолинового ряда (хлорохин), диметилсульфоксид, унитиол, колхицин. Для терапии первичного амилоидоза используются схемы лечения цитостатиками и гормонами (мельфолан+преднизолон, винкристин+доксорубицин+дексаметазон). При развитии ХПН показан гемодиализ или перитонеальный диализ . В отдельных случаях ставится вопрос о трансплантации почек или печени.

Прогноз

Течение амилоидоза носит прогрессирующий, практически необратимый характер. Заболевание может отягощаться амилоидными язвами пищевода и желудка, кровотечениями, печеночной недостаточностью , сахарным диабетом и др. При развитии хронической почечной недостаточности средняя продолжительность жизни больных составляет около 1 года; при развитии сердечной недостаточности – около 4 месяцев. Прогноз вторичного амилоидоза определяется возможностью терапии основного заболевания. Более тяжелое течение амилоидоза отмечается у пожилых пациентов.

Амилоидоз (амилоидная дистрофия, лат. amyloidosis, греч. amylon крахмал + eidos вид + ōsis) – группа заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным (во внеклеточном матриксе) отложением (системным или локальным) нерастворимых патологических фибриллярных белков (белково-полисахаридного комплекса – амилоида) в органах и тканях, которые образуются в результате сложных обменных изменений (белковых дистрофий). Основными органами-мишенями являются сердце, почки, нервная система [центральная и периферическая], печень, однако при системных формах могут поражаться практически все ткани (к редким локализациям относят амилоидоз надпочечников). Амилоидами их назвали потому что, в реакции с йодом они напоминали крахмал. Амилоид долгое время персистирует в организме и даже после смерти в течение долгого времени не подвергается гниению (И.В. Давыдовский, 1967). Амилоидоз может возникнуть самостоятельно или «вторично» в результате другого заболевания.

В настоящее время амилоидоз рассматривают как группу заболеваний, которые характеризуются отложением в тканях и органах фибриллярного белка амилоида (ФБА) - особой белковой структуры диаметром 5 - 10 нм и длиной до 800 нм, состоящей из 2 и более параллельных разнонаправленных (антипараллельных) филаментов, образующих кросс-β-складчатую конформацию (см. рис. слева). Именно она определяет специфическое оптическое свойство амилоида – способность к двойному лучепреломлению (выявляемого при окраске конго красным [= метод определения амилоида в тканях]). По современным данным распространённость амилоидоза в популяции колеблется от 0,1 до 6,6%.

Название белка «амилоид» было предложено Рудольфом Вирховым, который позаимствовал его из ботаники, где это слово означало целлюлозу или крахмал. По своей структуре амилоид является сложным гликопротеидом, в котором в структуре с полисахаридами (галактозой, глюкозой, глюкозамином, галактозаминами, маннозой и фруктозой) находятся фибриллярные и глобулярные белки. В амилоиде содержатся белки, близкие по своим особенностям к α1-, β- и γ-глобулинам, альбумину, фибриногену, в нём содержится нейраминовая кислота. Связи белков и полисахаридов очень прочные, что сохраняет его стабильность. В структуре амилоида также находится Р-компонент, составляющий до 15% всего амилоида и идентичный сывороточному белку SAP (сывороточный амилоид P). SAP является белком, продуцируемым клетками печени, относящимся к категории острофазовых (SAP - постоянная составная часть амилоидных депозитов при всех формах амилоидоза).

Амилоидоз полиэтиологичен. Основное значение придают амилоидогенности основного белка-предшественника амилоида (БПА), специфичного для каждой формы амилоидоза. Амилоидогенность определяется изменениями в первичной структуре БПА, закрепленными в генетическом коде или приобретенными в течение жизни вследствие мутаций. Для реализации амилоидогенного потенциала БПА необходимо воздействие ряда факторов, таких как воспаление, возраст, физико-химические условия in situ.

ТАБЛИЦА : Классификация амилоидоза (во всех названиях типов амилоидоза первой буквой является прописная буква «А», означающая слово «амилоид», за ней следует обозначение конкретного БПА - А [амилоидный А-протеин; образуется из сывороточного белка-предшественника SAA - острофазового белка, в норме синтезируемого гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами в следовых количествах], L [легкие цепи иммуноглобулинов], TTR [транстиретин], 2М [β2-микро-глобулин], В [В-протеин], IAPP [островковый амилоидный полипептид] и т.д.).

Обратите внимание ! Структурные и химико-физические особенности амилоида определяются основным БПА, содержание которого в фибрилле достигает 80% и является специфичным признаком для каждого типа амилоидоза. У каждого белка (БПА) существенно отличаются механизмы синтеза, утилизации, биологические функции, что определяет различия в клинических проявлениях и подходах к лечению амилоидоза. По этой причине разные формы амилоидоза рассматривают как разные заболевания (см. таблицу ).

Несмотря на достигнутый прогресс в изучении амилоида разных типов, конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида в межклеточном матриксе из БПА - остается во многом невыясненным. По-видимому, это многофакторный процесс, имеющий свои особые черты при разных формах амилоидоза. Рассмотрим процесс амилоидогенеза на примере АА-амилоидоза. Считают, что при образовании АА из SAA имеют значение процесс неполного расщепления SAA протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов, и полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы, происходящая, как предполагают, также при участии мембранных ферментов. Интенсивность образования АА-амилоида в тканях зависит от концентрации SAA в крови. Количество SAA, синтезируемого клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами), повышается во много раз при воспалительных процессах, опухолях (повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза). Однако для развития амилоидоза недостаточно только высокой концентрации SAA, необходимо также наличие у БПА (т.е. у SAA) амилоидогенности. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1. В настоящее время известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают изотипам 1.1 и 1.5. Конечный этап амилоидогенеза - образование фибрилл амилоида из БПА - осуществляется при неполном расщеплении протеазами моноцитов-макрофагов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обусловлены взаимодействием с полисахаридами интерстиция.

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, существует общность патогенеза различных клинических форм амилоидоза. Основной причиной развития болезни служит наличие определенного, нередко повышенного количества амилоидогенного БПА. Появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено циркуляцией вариантов белков с повышенной общей гидрофобностью молекулы, нарушенным соотношением поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует ее агрегации в амилоидную фибриллу. На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амилоидного белка с белками плазмы крови и гликозоаминогликанами тканей. Кроме структурных особенностей, имеют значение также физико-химические свойства межклеточного матрикса, где происходит сборка амилоидной фибриллы. Многие формы амилоидоза можно объединить также по признаку возникновения в пожилом и старческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoA1, AFib, ALys, AANF, A-бета), что указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры определенных белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

Неврологические аспекты амилоидоза :

ATTR-амилоидоз . К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза является транстиретин - компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина. Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене аминокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд других. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й позиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм наследственной невропатии. Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей периферической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени. Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результате возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени старческого амилоидоза - сердце, сосуды головного мозга и аорта.

читайте также пост: Транстиретиновая амилоидная полинейропатия (на сайт)

читайте также статью «Поражение периферической нервной системы при системном амилоидозе» Сафиулина Э.И., Зиновьева О.Е., Рамеев В.В., Козловская-Лысенко Л.В.; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2018) [читать ]

Болезнь Альцгеймера (БА) - это генетически детерминированное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга; клиническими проявлениями заболевания являются снижение памяти и других когнитивных функций (интеллект, праксис, гнозис, речь). На данный момент выявлено 4 основных гена, отвечающих за развитие данного заболевания: ген, кодирующий предшественник амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP, 21-я хромосома), гены, кодирующие ферменты [альфа-, бета-, гамма-секретазы], метаболизирующие АРР: пресенилин-1 (14-я хромосома), пресенилин-2 (1-я хромосома). Особая роль отводится гетеро- или гомозиготному носительству четвертой изоформы аполипопротеина Е (АПОЕ 4).

В норме предшественник амилоидного белка (АРР) расщепляется альфа-секретазой на растворимые (одинаковые по величине) полипептиды, которые не являются патогенными, и (АРР) выводится из организма; при патологии генов, отвечающих за метаболизм АРР, последний расщепляется бета- и гамма-секретазами на различные по длине фрагменты. При этом происходит образование нерастворимых длинных фрагментов амилоидного белка (альфа-бета-42), которые в последующем откладываются в веществе (паренхиме) головного мозга и стенках церебральных сосудов (стадия диффузного церебрального амилоидоза), что приводит к гибели нервных клеток. Далее в паренхиме головного мозга происходит агрегация нерастворимых фрагментов в патологический белок – бета-амилоид («гнездные» отложения данного белка в паренхиме головного мозга называют сенильными бляшками). Отложение амилоидного белка в церебральных сосудах приводит к развитию церебральной амилоидной ангиопатии, которая является одной из причин хронической ишемии головного мозга.

читать статью: Церебральная амилоидная ангиопатия (на сайт)

Бета-амилоид и нерастворимые фракции диффузного амилоидного белка обладают нейротоксическими свойствами. В эксперименте показано, что на фоне церебрального амилоидоза активируются тканевые медиаторы воспаления, усиливается выброс возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат и др.), повышается образование свободных радикалов. Результатом всего этого сложного каскада событий является повреждение нейрональных мембран, индикатором которого является образование внутри клеток нейрофибриллярных сплетений (НФС). НФС представляют собой фрагменты биохимически измененной внутренней мембраны нейрона и содержат гиперфосфорилированный тау-протеин. В норме тау-протеин является одним из основных белков внутренней мембраны нейронов. Наличие внутриклеточных НФС свидетельствует о необратимом повреждении клетки и ее скорой гибели, после которой НФС выходят в межклеточное пространство («НФС-призраки»). В первую очередь и в наибольшей степени страдают нейроны, окружающие сенильные бляшки.

От начала отложения амилоидного белка в головном мозге до развития первых симптомов болезни - легкой забывчивости - проходит 10 - 15 лет. В значительной степени скорость прогрессии БА определяется выраженностью сопутствующей соматической патологии, сосудистых факторов риска, а также интеллектуальным развитием пациента. У пациентов с высоким уровнем образования и достаточной интеллектуальной нагрузкой заболевание течет медленнее, чем у пациентов со средним или начальным образованием и недостаточной интеллектуальной активностью. В этой связи была разработана теория когнитивного резерва, согласно которой при интеллектуальной деятельности мозг человека образовывает новые межнейрональные синапсы и в когнитивный процесс вовлекаются все большие популяции нейронов. Это облегчает компенсацию когнитивного дефекта даже при прогрессирующей нейродегенерации.

Диагностика амилоидоза . Предполагаемый на основании клинических и лабораторных данных амилоидоз необходимо подтвердить морфологически обнаружением амилоида в биоптатах тканей. При подозрении на AL-тип амилоидоза рекомендуют производить пункцию костного мозга. Наиболее часто для диагностики разных типов амилоидоза проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки, почки, печени. Биопсия слизистого и подслизистого слоев прямой кишки позволяет выявить амилоид у 70% больных, а биопсия почки - практически в 100% случаев. У пациентов с синдромом запястного канала исследованию на амилоид необходимо подвергать ткань, удаленную при операции декомпрессии запястного канала. Биопсийный материал для выявления амилоида необходимо окрашивать конго красным с последующей микроскопией в поляризованном свете для выявления способности к двойному лучепреломлению.

Современная морфологическая диагностика амилоидоза включает не только обнаружение, но и типирование амилоида, поскольку тип амилоида определяет терапевтическую тактику. Для типирования часто применяют пробу с перманганатом калия. При обработке окрашенных конго красным препаратов 5%-ным раствором перманганата калия АА-тип амилоида теряет окраску и утрачивает свойство двойного лучепреломления, тогда как AL-тип амилоида сохраняет их. Использование щелочного гуанидина позволяет более точно дифференцировать АА- и AL-амилоидоз. Наиболее эффективным методом типирования амилоида служит иммуногистохимическое исследование с применением антисывороток к основным типам амилоидного белка (специфические антитела против АА-белка, легких цепей иммуноглобулинов, транстиретина и бета-2-мик- роглобулина).

Обратите внимание ! Амилоидоз - полисистемное заболевание, поражение только одного органа наблюдается редко. Если в анамнезе упоминается о сочетании таких симптомов, как общая слабость, исхудание, легкое появление кровоподтеков, раннее развитие одышки, периферические отеки, изменения чувствительности (синдром запястного канала) или ортостатическая гипотензия, следует заподозрить амилоидоз. Для наследственного амилоидоза характерен отягощенный семейный анамнез «нейромышечного» поражения неизвестной этиологии или деменции, для амилоидоза Aβ2M - использование гемодиализа, для амилоидоза АА - наличие хронического воспалительного процесса. Также амилоидоз необходимо исключать у пациентов заболеваниями почек неясного генеза, особенно с нефротическим синдромом, в т.ч. у больных с рестриктивной кардиомиопатией. Амилоидоз более вероятен при наличии обоих упомянутых синдромов. При амилоидозе AA доминирующим органом-мишенью, помимо почек, является печень, поэтому при дифференциальной диагностике причин выраженной гепатомегалии в сочетании с поражением почек следует исключить амилоидоз.

Дополнительная литература :

статья «Сложности диагностики и лечения AL-амилоидоза: обзор литературы и собственные наблюдения» В.В. Рыжко, А.А. Клодзинский, Е.Ю. Варламова, О.М. Соркина, М.С. Сатаева, И.И. Калинина, М.Ж. Алексанян; Гематологический научный центр РАМН, Москва (журнал «Клиническая онкогематология» №1, 2009) [

Неожиданные результаты, полученные Исследовательским институтом Скриппса (Scripps Research Institute) и ModGene, LLC, могут полностью поменять представления ученых о болезни Альцгеймера – одном из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний человека – указывая на печень вместо мозга как на источник амилоидных пептидов, откладывающихся в виде мозговых бляшек при этом разрушительном заболевании. Это открытие предлагает относительно простой подход к лечению и профилактике болезни Альцгеймера.

Чтобы определить гены, оказывающие влияние на количество накапливающегося в мозге амилоидного белка, ученые использовали модель болезни Альцгеймера, воспроизведенную на мышах. Они установили три гена, защищающие от отложения и накопления амилоида в мозге животных. Мозг мышей защищало снижение экспрессии каждого из этих генов в клетках печени. Один из них кодирует пресенилин (presenilin) – клеточный мембранный белок, который, как считается, вносит вклад в развитие болезни Альцгеймера.

«Это неожиданное открытие открывает перспективы для разработки новых методов лечения болезни Альцгеймера», - говорит руководитель исследования профессор-исследователь Грегор Сатклифф (Gregor Sutcliffe). «Оно может значительно облегчить разработку методов его лечения и профилактики».

По оценкам этим нейродегенеративным заболеванием страдают 5.1 миллиона американцев, включая почти половину людей в возрасте 85 лет и старше. Если наука не найдет способа предотвратить его развитие и эффективных методов лечения, к 2050 году количество пациентов в возрасте 65 лет и старше будет варьировать от 11 до 16 миллионов. В дополнении к человеческим страданиям, это огромное экономическое бремя. Новый доклад Ассоциации Альцгеймера США (Alzheimer"s Association) показывает, что при отсутствии методов положительного воздействия на болезнь совокупные расходы на уход за пациентами с Альцгеймера в период с 2010 до 2050 года составят $20 триллионов.

В поисках решения загадки болезни Альцгеймера Сатклифф и его сотрудники в последние несколько лет сосредоточили свое внимание на естественно существующих различиях в предрасположенности к неврологическим заболеваниям у различных линий мышей, создав обширную базу данных по активности генов в различных тканях. Эти данные дают карты экспрессии признаков, которые могут быть наложены на карты генов-модификаторов заболевания.

Как и в случае почти всех научных открытий, исследование Сатклиффа основывается на более ранних данных. Несколько лет назад ученые Западного резервного университета Кейза (Case Western Reserve) картировали три гена, модифицирующие накопление патологического бета-амилоида в мозге трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера, в больших участках хромосом, каждый из которых содержит сотни генов. Использовав кроссы линий мышей В6 и D2, они изучили более 500 их потомков.

Основываясь на результатах этого исследования, Сатклифф применил свои базы данных генной экспрессии к мышиной модели болезни Альцгеймера, ища различия в экспрессии генов, которые коррелировали с различиями в предрасположенности к развитию заболевания, в линиях В6 и D2. Эта интенсивная работа включала в себя создание компьютерных программ, которые идентифицировали каждое генетическое отличие геномов В6 и D2, и проведение математического анализа их корреляции (известного как регрессионный анализ). Корреляции проводились между генотипическими различиями (В6 и D2) и количеством матричной РНК, вырабатываемой на основе более чем 25000 генов в определенной ткани у 40 рекомбинантных инбредных линий мышей. Эти корреляции были рассчитаны для 10 видов тканей, одной из которых была печень.

«Одним из ключевых аспектов этой работы было научиться задавать вопросы массивным базам данных для сбора информации об идентичности наследуемых генов-модификаторов», - говорит Сатклифф. «Это было новой и, в некотором смысле, новаторской работой: мы изобретали новый путь идентификации генов-модификаторов, сочетая все эти шаги и автоматизируя процесс. Мы поняли, что можно узнать, как модифицируется патогенный трансгенный эффект, без изучения самих трансгенных мышей».

Охота на гены выявила хороших кандидатов на роль каждого из трех генов-модификаторов, открытых учеными из Case Western, и один из этих кандидатов – ген мыши, соответствующий гену человека, одна из вариаций которого предрасполагает к раннему началу болезни Альцгеймера – представлял для ученых особый интерес.

«Продукт этого гена, белок пресенилин 2, является частью ферментного комплекса, принимающего участие в образовании патогенного бета-амилоида», - объясняет Сатклифф. «Неожиданно наследуемая экспрессия пресенилина 2 была обнаружена в печени, а не в мозге. Более активная экспрессия пресенилина 2 в печени коррелировала с большим накоплением бета-амилоида в мозге и развитием патологии, соответствующей болезни Альцгеймера».

Это открытие позволило предположить, что значительные концентрации бета-амилоида могут брать свое начало в печени, циркулировать в крови и попадать в мозг. Если это верно, блокирование выработки бета-амилоида в печени может защитить мозг.

Для проверки этой гипотезы Сатклифф и его коллеги поставили эксперимент in vivo, используя мышей дикого типа, так как у них наиболее точно воспроизводится среда, в которой происходит естественный синтез бета-амилоида. «Мы решили, что если амилоид мозга рождается в печени и переносится в мозг кровью, то это может наблюдаться у всех мышей, - говорит Сатклифф, - и, можно предсказать, у человека».

Мышам вводили иматиниб (imatinib) (коммерческое название Гливек (Gleevec), утвержденный FDA противораковый препарат), относительно новое лекарственное средство, одобренное в настоящее время для лечения хронической миелоидной лейкемии и опухолей желудочно-кишечного тракта. Препарат резко снижает синтез бета-амилоида в клетках нейробластомы, трансфицированных белком-предшественником амилоида (amyloid precursor protein, APP), а также в бесклеточных экстрактах, полученных из трансфицированных клеток. Важно отметить, что Гливек плохо проникает через гематоэнцефалический барьер как у мышей, так и у человека.

«Это свойство препарата и определило наш выбор», - объясняет Сатклифф. «Так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер, мы смогли сфокусироваться на синтезе амилоида вне мозга и на том, как этот синтез может способствовать аккумуляции амилоида в мозге, где он ассоциирован с заболеванием».

Мышам вводили Гливек дважды в день в течение семи дней. Затем были забраны плазма и мозговая ткань и измерено количество бета-амилоида в крови и мозге. Результат: препарат резко сократил количество бета-амилоида не только в крови, но и в мозге, куда он не мог проникнуть. Таким образом, значительная часть амилоида мозга должна была быть синтезирована вне его, и иматиниб является кандидатом на роль препарата для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

Что касается будущего этого исследования, Сатклифф надеется найти партнера и инвесторов для проведения клинических испытаний и разработки новых препаратов.

На поражение почек может указывать:

• Протеинурия (появление белка в моче ). Является первым и наиболее значимым проявлением поражения почек при амилоидозе. В норме концентрация белка в моче не превышает 0,033 г/л, однако при нарушении целостности почечного фильтра клетки крови и крупномолекулярные белки начинают выделяться с мочой. Протеинурия более 3 г/л свидетельствует о выраженном нефротическом синдроме и тяжелом поражении почечной ткани.
• Гематурия (появление эритроцитов в моче ). В норме при микроскопическом исследовании мочи допускается не более 1 – 3 эритроцитов в поле зрения. Кровь в моче может указывать на развитие нефротического синдрома либо являться признаком воспалительного поражения почечной ткани (гломерулонефрита ).
• Лейкоцитурия (появление лейкоцитов в моче ). При микроскопическом исследовании мочи допускается наличие 3 – 5 лейкоцитов в поле зрения. Лейкоцитурия редко наблюдается при почечном амилоидозе и чаще свидетельствует о наличии инфекционно-воспалительного заболевания почек или других органов мочеполовой системы.
• Цилиндрурия (наличие цилиндров в моче ). Цилиндры представляют собой слепки, которые образуются в почечных канальцах и имеют различную структуру. При амилоидозе они обычно образуются из слущенных клеток почечного эпителия и белков (гиалиновые цилиндры ), однако могут также содержать эритроциты и лейкоциты.
• Снижение плотности мочи. Нормальная плотность мочи колеблется в пределах от 1,010 до 1,022, однако при разрушении почечных нефронов концентрационная способность органа заметно снижается, в результате чего плотность мочи будет уменьшаться.

Биохимический анализ крови

Данное исследование позволяет не только оценить функциональное состояние внутренних органов, но и заподозрить причину амилоидоза.

Диагностическую ценность при амилоидозе представляют:

• белки общей фазы воспаления;
• уровень холестерина ;
• уровень белков в крови;
• уровень креатинина и мочевины.

Белки общей фазы воспаления
Данные белки вырабатываются печенью и некоторыми лейкоцитами в ответ на развитие воспалительного процесса в организме. Главной их функцией является поддержание воспаления, а также предупреждение повреждения здоровых тканей.

Белки острой фазы воспаления

Белок	Нормальные значения
Сывороточный белок амилоида А (SAA )	Менее 0,4 мг/л.
Альфа-2-глобулин	М: 1,5 – 3,5 г/л.
	Ж: 1,75 – 4,2 г/л.
Альфа-1-антитрипсин	0,9 – 2 г/л.
С-реактивный белок	Не более 5 мг/л.
Фибриноген	2 – 4 г/л.
Лактоферрин	150 – 250 нг/мл.
Церулоплазмин	0,15 – 0,6 г/л.

Следует отметить, что прогрессирующее повышение концентрации фибриногена в крови часто встречается и при наследственных формах амилоидоза, что необходимо учитывать при оценке данного показателя.

Печеночные пробы
В данную группу входит ряд показателей, позволяющих оценить функциональное состояние печени.

Печеночные пробы при амилоидозе печени

Показатель	Что обозначает	Норма	Изменения при амилоидозе печени
Аланинаминотрансфераза (АлАТ )	Данные вещества содержатся в клетках печени и попадают в кровоток в большом количестве лишь при массивном разрушении ткани органа.	М: до 41 Ед/л.	Концентрация повышается при развитии печеночной недостаточности .
		Ж: до 31 Ед/л.
Аспартатаминотрансфераза (АсАТ )
Билирубин общий	При распаде эритроцитов в селезенке происходит образование несвязанного билирубина. С током крови он поступает в печень, где связывается с глюкуроновой кислотой и в таком виде выделяется из организма в составе желчи.	8,5 – 20,5 мкмоль/л.	Концентрация повышается при массивном отложении амилоида в печени.
Билирубин (несвязанная фракция )		4,5 – 17,1 мкмоль/л.	Концентрация повышается при печеночной недостаточности и нарушении желчеобразующей функции органа.
Билирубин (связанная фракция )		0,86 – 5,1 мкмоль/л.	Концентрация повышается при сдавливании внутрипеченочных или внепеченочных желчевыводящих протоков.

Уровень холестерина в крови
Холестерин представляет собой вещество жировой природы, которое образуется в печени и играет важную роль в поддержании целостности мембран всех клеток организма. Увеличение концентрации холестерина в крови более 5,2 ммоль/л может наблюдаться при нефротическом синдроме , причем, чем выше данный показатель, тем тяжелее протекает заболевание.

Уровень белков в крови
Норма общего белка в крови составляет 65 – 85 г/л. Снижение данного показателя может наблюдаться при развитии нефротического синдрома (в результате потери белка с мочой ), а также при тяжелой печеночной недостаточности, так как все белки организма синтезируются в печени.

Уровень креатинина и мочевины
Мочевина (норма – 2,5 – 8,3 ммоль/л ) представляет собой побочный продукт белкового обмена, который выделяется через почки. Креатинин (норма – 44 – 80 мкмоль/л у женщин и 74 – 110 мкмоль/л у мужчин ) образуется в мышечной ткани, после чего поступает в кровь и также выделяется почками. Увеличение концентрации данных веществ в крови является очень чувствительным показателем степени нарушения почечной функции при амилоидозе.

Ультразвуковое исследование внутренних органов

Данное исследование позволяет оценить строение и структуру внутренних органов, что необходимо для оценки степени нарушения их функции и определения распространенности патологического процесса.

УЗИ при амилоидозе может выявить:

• Уплотнение и увеличение (или уменьшение в азотемической стадии ) почек.
• Наличие почечных кист (что могло стать причиной вторичного амилоидоза ).
• Увеличение и уплотнение печени и селезенки, а также нарушение кровотока в данных органах.
• Гипертрофию различных отделов сердечной мышцы.
• Отложения амилоида в стенках крупных сосудов (например, аорты – самой крупной артерии организма ).
• Скопление жидкости в полостях организма (асцит, гидроторакс, гидроперикард ).

Генетическое исследование

Генетическое исследование назначается при подозрении на наследственный амилоидоз (то есть если не удается подтвердить вторичную природу данного заболевания ). Обычно для этого используется полимеразная цепная реакция, принцип которой заключается во взятии генетического материала у больного человека (обычно это кровь, моча, слюна или любая другая биологическая жидкость ) и исследовании генов на определенных хромосомах. Выявление генетических мутаций в определенной области будет являться стопроцентным подтверждением диагноза.

При выявлении одной из форм наследственного амилоидоза генетическое исследование рекомендуется выполнить всем членам семьи и ближайшим родственникам больного, чтобы исключить наличие у них данного заболевания.

Биопсия

Биопсия представляет собой прижизненное взятие небольшого кусочка ткани или органа и исследование его в лаборатории с помощью специальных методик. Данное исследование является «золотым стандартом» в диагностике амилоидоза и позволяет подтвердить диагноз более чем в 90% случаев.

При амилоидозе для исследования может быть взята мышечная ткань, ткань печени, селезенки, почки, слизистой оболочки кишечника или другого органа (в зависимости от клинической картины заболевания ). Забор материала проводится в стерильной операционной, обычно под местным обезболиванием. С помощью специальной иглы с острыми краями производится прокол кожи и забор небольшого количества ткани органа.

В лаборатории часть полученного материала обрабатывают раствором Люголя (йода в водном растворе йодида калия ), а затем 10% раствором серной кислоты. При наличии большого количества амилоида он окрасится в сине-фиолетовый или зеленоватый цвет, что будет видно невооруженным глазом.

Для микроскопического исследования материал окрашивают специальными красителями (например, конго красным, после которого амилоид приобретает специфический красный цвет ), и исследуют под микроскопом, причем фибриллы амилоида четко определяются как хаотично располагающиеся палочковидные образования.

Лечение амилоидоза

Выявить амилоидоз и начать лечение на ранних этапах его развития довольно сложно, так как клинически заболевание проявляется через десятки лет после его начала. В то же время при выраженной почечной недостаточности лечебные мероприятия малоэффективны и носят поддерживающий характер.

Нужна ли госпитализация для лечения амилоидоза?

При подозрении на амилоидоз рекомендуется госпитализация в отделение нефрологи или терапии с целью проведения тщательного обследования мочеполовой системы, так как поражение почек является наиболее частым и в то же время наиболее опасным осложнением амилоидоза. Также должны быть привлечены специалисты из других областей медицины (гепатолог, кардиолог, невролог и так далее ) для выявления и лечения повреждений других органов и систем.

Если в процессе диагностики не выявлено серьезных функциональных нарушений со стороны каких-либо органов, дальнейшее лечение может проводиться в амбулаторных условиях (на дому ) при условии, что пациент будет строго соблюдать все предписания врача и являться на контроль как минимум 1 раз в месяц.

Основными показаниями для госпитализации являются:

• наличие системного воспалительного процесса (подтвержденное лабораторно или клинически );
• наличие гнойного инфекционного заболевания;
• нефротический синдром;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• сердечная недостаточность;
• надпочечниковая недостаточность;
• выраженная анемия (концентрация гемоглобина менее 90 г/л );
• гиперспленизм;
• внутреннее кровотечение.

Если в процессе амбулаторного лечения состояние пациента ухудшается, он также должен быть госпитализирован для уточнения диагноза и коррекции лечения.

В лечении амилоидоза применяется:

• медикаментозное лечение;
• диетотерапия;
• перитонеальный диализ;
• пересадка органов.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение направлено на замедление процесса образования амилоида (если это возможно ). Хорошая эффективность наблюдается в случае AL-амилоидоза, в то время как при других формах заболевания добиться положительного результата удается не всегда. Хуже всего медикаментозному лечению поддается вторичный амилоидоз.

Медикаментозное лечение амилоидоза

Группа препаратов	Представители	Механизм лечебного действия	Способ применения и дозы
Стероидные противовоспалительные препараты	Преднизолон	Угнетают иммунные реакции, обладают выраженным противовоспалительным действием. Снижают скорость образования лимфоцитов, а также тормозят миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, чем и обусловлен положительный эффект при амилоидозе.	Дозировка, длительность применения и путь введения подбирается индивидуально в каждом конкретном случае в зависимости от тяжести основного и сопутствующих заболеваний.
	Дексаметазон
Противоопухолевые препараты	Мелфалан	Нарушает процесс образования ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты ), что угнетает синтез белка и размножение клеток. Так как амилоидобласты в определенной степени считаются мутантными (опухолевыми ) клетками, их уничтожение может замедлить процесс образования амилоида (особенно при первичной форме заболевания ).	Внутрь, один раз в сутки в дозе 0,12 – 0,15 мг/кг. Длительность лечения 2 – 3 недели, после чего необходимо сделать перерыв (не менее 1 месяца ). При необходимости курс лечения можно повторить.
Аминохинолиновые препараты	Хлорохин (хингамин )	Противомалярийный препарат, который также тормозит синтез ДНК в клетках человеческого организма, уменьшая скорость образования лейкоцитов и амилоидобластов.	Внутрь, по 500 – 750 мг ежедневно или через день. Длительность лечения определяется эффективностью и переносимостью препарата.
Противоподагрические препараты	Колхицин	Угнетает скорость образования лейкоцитов и процесс синтеза амилоидных фибрилл в амилоидобластах. Эффективен при семейной средиземноморской лихорадке и в меньшей степени при вторичном амилоидозе.	Внутрь по 1 мг 2 – 3 раза в стуки. Лечение длительное (более 5 лет ).

Диетотерапия

Специфической диеты , которая смогла бы предотвратить развитие амилоидоза или замедлить процесс образования амилоида не существует. Основными осложнениями амилоидоза, требующим соблюдения строгой диеты, являются нефротический синдром и почечная недостаточность. При развитии данных синдромов рекомендуется диета номер 7 , целью которой является защита почек от действия токсических продуктов обмена веществ, нормализация водно-солевого баланса и артериального давления.

Принимать пищу рекомендуется малыми порциями по 5 – 6 раз в сутки. Основным условием является ограничение потребления поваренной соли (не более 2 грамм в сутки ) и жидкости (не более 2 литров в сутки ), что в определенной степени предотвращает образование отеков и нормализует артериальное давление. Сложность в данном случае заключается в необходимости восполнять потери белка при нефротическом синдроме и в то же время уменьшить их потребление с пищей, так как при почечной недостаточности нарушается процесс выделения побочных продуктов их обмена.

Диета при амилоидозе

Что рекомендуется употреблять?	Что не рекомендуется употреблять?
овощные бульоны; нежирные сорта мяса (говядины, телятины ) не более 50 – 100 грамм в сутки; бессолевой хлеб и выпечку; свежие фрукты (яблоки, сливы, груши и т.д. ); свежие овощи (помидоры, огурцы, картофель и т.д. ); рис (не более 300 – 400 грамм в сутки ); 1 – 2 яичных белка в сутки (без соли ); молоко и кисломолочные продукты; некрепкий чай; свежевыжатые соки.	мясные и рыбные продукты в больших количествах; сдобную выпечку; некоторые фрукты (абрикосы, виноград, черешню и смородину ); сухофрукты; сырные изделия; яичный желток; кофе; минеральные и газированные напитки; алкоголь.

Перитонеальный диализ

Принцип данного метода схож с принципом гемодиализа (который описан ранее ), однако существуют определенные различия. При перитонеальном диализе полупроницаемой мембраной, через которую происходит удаление побочных продуктов обмена веществ, является брюшина – тонкая, хорошо кровоснабжаемая серозная оболочка, выстилающая внутреннюю поверхность и органы брюшной полости. Общая площадь брюшины близка к площади поверхности тела человека. Специальный раствор вводится в брюшную полость через катетер (трубку в животе ) и вступает в контакт с брюшиной, в результате чего из крови в него начинают просачиваться продукты обмена веществ, то есть происходит очищение организма. «Недостатком» данного метода является более медленное очищение крови, чем при гемодиализе.

Основными преимуществами данного метода перед гемодиализом являются:

• Выведение В 2 -микроглобулина, который может стать причиной развития амилоидоза.
• Постоянное (непрерывное ) очищение крови от побочных продуктов обмена веществ.
• Возможность использования в амбулаторных условиях (на дому ).

Техника выполнения
Установка катетера выполняется в операционной под местным или общим обезболиванием. Обычно он устанавливается в нижней части брюшной стенки, причем наружу выходит лишь небольшое его отрезок. Через катетер в брюшную полость вводится около 2 литров специального диализирующего раствора, после чего катетер плотно закрывается и жидкость остается в брюшной полости на срок от 4 до 10 часов. В это время пациент может заниматься практически любой повседневной деятельностью.

Через установленные промежуток времени (обычно каждые 6 – 8 часов ) необходимо слить «старый» раствор из брюшной полости и заменить на новый. Вся процедура занимает не более 30 – 40 минут и требует минимальных усилий.

Перитонеальный диализ противопоказан:

• при наличии спаек в брюшной полости;
• при инфекционных заболеваниях кожи в области живота;
• при психических заболеваниях.

Пересадка органов

Пересадка донорских органов является единственным средством спасения жизни пациентов с развившейся органной недостаточностью. Однако стоит помнить, что данный метод лечения является лишь симптоматическим и не устраняет причину развития амилоидоза, поэтому в отсутствии постоянного адекватного лечения возможен рецидив заболевания.

При амилоидозе возможно пересадить:

• почку;
• ткань печени;
• сердце;
• кожу.

Донорские органы могут быть получены от живого донора (кроме сердца ), а также от трупа либо от человека, у которого диагностирована смерть мозга, однако функциональная активность внутренних органов поддерживается искусственно. Кроме того, сегодня существует искусственное сердце, представляющее собой полностью механизированный аппарат, который может перекачивать кровь в организме.

Если донорский орган приживется (что бывает не всегда ), пациенту требуется пожизненное применение иммуносупрессоров (препаратов, угнетающих активность иммунной системы ), чтобы предотвратить отторжение «чужеродной» ткани собственным организмом.

Осложнения амилоидоза

К последствиям амилоидоза обычно относят различные острые состояния, развивающиеся на фоне нарушенных функций одного или нескольких органов. Зачастую данные осложнения становятся причиной смерти пациента.

Наиболее опасными осложнениями амилоидоза являются:

• Инфаркт миокарда. При повышении системного артериального давления (всегда наблюдающемся при нефротическом синдроме и почечной недостаточности ) нагрузка на сердечную мышцу возрастает в несколько раз. Данное состояние отягощается отложением амилоида в ткани сердца, что еще больше ухудшает его кровоснабжение. В результате этого при резкой физической нагрузке либо эмоциональном стрессе может развиться несоответствие между потребностью сердечной мышцы в кислороде и уровнем его доставки, что может привести к гибели кардиомиоцитов (мышечных клеток сердца ). Если человек не погибает сразу (что наблюдается довольно часто ), в зоне инфаркта формируется рубец, что еще больше «ослабляет» сердце (так как рубцовая ткань не способна сокращаться ) и может привести к хронической сердечной недостаточности.
• Инсульт. Инсультом называется острое нарушение кровоснабжения ткани головного мозга. При амилоидозе данное состояние обычно развивается в результате кровотечения через деформированную стенку кровеносного сосуда (геморрагический инсульт ). В результате пропитывания нервных клеток кровью они погибают, что в зависимости от зоны инсульта может проявляться самыми разными симптомами – от нарушения чувствительности и двигательной активности до смерти больного.
• Тромбоз печеночных вен. Данное осложнение может развиваться в результате повышения концентрации фибриногена (белка свертывающей системы крови ) в системе почечных вен, что приводит к образованию тромбов , которые закупоривают просветы сосудов. В результате этого развивается острая почечная недостаточность. Механизм развития данного осложнения обусловлен тем, что при нефротическом синдроме через почки выделяется большое количество альбуминов (основных белков плазмы крови ), в то время как фибриноген остается в крови и его относительная концентрация повышается.
• Инфекционные заболевания. Истощение защитных систем, потеря большого количества белков с мочой и развитие полиорганной недостаточности делает организм больного практически беззащитным перед различными патогенными микроорганизмами. При амилоидозе часто регистрируется пневмония (воспаление легких ), пиелонефрит и гломерулонефрит, инфекции кожи (рожистое воспаление ) и мягких тканей, пищевые токсикоинфекции, вирусные инфекции (например, паротит ) и так далее.

Возможна ли беременность при амилоидозе?

Беременность при амилоидозе возможна только в тех случаях, когда функциональной активности жизненно важных органов женщины достаточно, для того чтобы выносить и родить ребенка. В противном случае беременность может закончиться смертью как плода, так и матери.

Некоторые локальные формы амилоидоза не представляют никакой опасности для беременности. Если скопление амилоида происходит лишь в одном органе или ткани (например, в мышце или в стенке кишечника ) и не достигает больших размеров, беременность и роды будут протекать без осложнений, и ребенок родится абсолютно здоровым. В то же время при генерализованных формах амилоидоза прогноз для матери и плода целиком и полностью определяется длительностью заболевания и сохранившимися функциональными резервами жизненно-важных органов.

Исход беременности и родов определяется:

• функциями сердца;
• функциями почек;
• функциями печени;
• функциями надпочечников;
• скоростью образования амилоида.

Функции сердца
Опасным осложнением амилоидоза является сердечная недостаточность (СН ), развивающаяся из-за отложения амилоида в ткани сердца. Это приводит к нарушению его сократительной активности, в результате чего при нагрузках появляются определенные симптомы – слабость, одышка (чувство нехватки воздуха ), учащенное сердцебиение, боли за грудиной. Так как вынашивание ребенка и роды сопровождаются значительной нагрузкой на сердце, поражение данного органа может стать причиной развития серьезных осложнений во время беременности.

В зависимости от тяжести выделяют 4 функциональных класса СН. Первый характеризуется появлением симптомов лишь при крайне тяжелых физических нагрузках, в то время как четвертый выставляется пациентам, которые не могут самостоятельно себя обслуживать. Женщины с I – II функциональным классом могут спокойно выносить ребенка, однако им рекомендуется искусственное родоразрешение (с помощью кесарева сечения ). При наличии III – IV функционального класса беременность и роды абсолютно противопоказаны, так как организм в данном случае не сможет справиться с возрастающей нагрузкой. Вероятность гибели плода и матери в данном случае крайне велика, поэтому рекомендуется искусственное прерывание беременности (аборт по медицинским показаниям ).

Функции почек
Развивающемуся плоду требуется постоянная доставка различных питательных веществ, в том числе и белков. Однако при отложении амилоида в почках матери происходит разрушение почечной ткани, вследствие чего клетки крови и крупномолекулярные белки начинают выделяться с мочой, что в конечном итоге приводит в выраженной белковой недостаточности, отекам и асциту (скоплению жидкости в брюшной полости ). Плод также начинает испытывать недостаток в белках (являющихся основным строительным материалом для растущего организма ), в результате чего может наблюдаться задержка в развитии, а после рождения могут отмечаться пороки развития, отставание в росте, умственные и психические отклонения.

Крайней степенью поражения почек при амилоидозе является хроническая почечная недостаточность, при которой почки не в состоянии удалять побочные продукты обмена веществ из организма. В результате этого они скапливаются в крови матери, оказывая токсическое влияние на все органы и системы, что может отразиться и на состоянии плода (от легкой задержки развития до внутриутробной гибели ).

Функции печени
При отложении амилоида в ткани печени происходит сдавливание кровеносных сосудов органа, в результате чего повышается давление в системе так называемой воротной вены, которая собирает кровь от всех непарных органов брюшной полости (от желудка, кишечника, селезенки и других ). Вены данных органов расширяются, а их стенки истончаются. При дальнейшем повышении давления жидкая часть плазмы начинает выходить из сосудистого русла и скапливаться в брюшной полости, то есть развивается асцит. Если ее скапливается достаточно много, она начинает оказывать давление на растущий плод. Результатом этого может стать задержка в развитии, различные врожденные аномалии, а при выраженном напряженном асците (если количество жидкости превышает 5 – 6 литров ) может произойти внутриутробная гибель плода.

Функции надпочечников
В нормальных условиях надпочечники секретируют определенные гормоны, участвующие в регуляции обменных процессов в организме. При поражении амилоидозом количество функциональной ткани в данных органах уменьшается, в результате чего заметно снижается продукция гормонов.

Во время беременности важную роль играет гормон надпочечников кортизол, функция которого заключается в активации приспособительных механизмов в организме матери. При его недостатке данные механизмы выражены крайне слабо или вовсе отсутствуют, в результате чего любая физическая или эмоциональная травма может привести к гибели плода и матери.

Скорость образования амилоида
Обычно данный процесс протекает довольно медленно, ввиду чего от начала заболевания до развития полиорганной недостаточности проходит не менее десятка лет. Однако в некоторых случаях (обычно при вторичном амилоидозе, развивающемся на фоне хронических гнойно-воспалительных процессов в организме ) амилоид образуется очень быстро. Результатом этого может стать амилоидная инфильтрация сосудов плаценты (органа, обеспечивающего обмен веществ между матерью и плодом ), что приведет к кислородному голоданию плода, задержке его развития или даже к внутриутробной гибели.

Встречается ли амилоидоз у детей?

Дети болеют амилоидозом несколько реже, что, очевидно, связано со временем, необходимым для развития патологического процесса (обычно для этого требуется несколько лет ). Тем не мене, при некоторых формах наследственного амилоидоза, а также при вторичном амилоидозе возможно поражение внутренних органов в раннем детском возрасте.

Причиной амилоидоза у детей может быть:

• Семейная средиземноморская лихорадка. Генетически обусловленное заболевание, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу, то есть ребенок родится больным только в том случае, если унаследует дефектные гены от обоих родителей. Если же от одного родителя ребенок получит дефектный ген, а от второго – нормальный, он будет являться бессимптомным носителем заболевания, а его дети могут унаследовать дефектные гены с определенной долей вероятности. Клинически данный недуг проявляется генерализованным амилоидозом, который развивается в первые 10 лет жизни. Преимущественно поражается почечная ткань. Помимо амилоидоза наблюдаются приступы лихорадки (повышение температуры тела, озноб , повышенная потливость ) и психические расстройства.
• Английский амилоидоз. Характеризуется преимущественным поражением почек, а также приступами лихорадки и потерей слуха.
• Португальский амилоидоз. В клинической картине преобладает поражение нервов нижних конечностей, что проявляется чувством ползания мурашек, нарушением чувствительности и двигательными расстройствами. Прогноз для жизни благоприятный, однако часто развивается паралич (неспособность выполнять произвольные движения ).
• Американский амилоидоз. Характеризуется преимущественным поражением нервов верхних конечностей. Клинические проявления такие же, как при португальском амилоидозе.
• Вторичный амилоидоз. Данная форма заболевания развивается при наличии в организме хронических гнойно-воспалительных процессов (туберкулеза, остеомиелита, сифилиса и других ). Если ребенок был заражен во время родов или сразу после рождения, вполне вероятно, что через 5 – 10 (а иногда и меньше ) лет у него начнут появляться первые признаки генерализованного амилоидоза. Прогноз в данном случае крайне неблагоприятен – довольно быстро развивается полиорганная недостаточность и наступает смерть. Проводимое лечение дает положительные результаты лишь в половине случаев и на короткий промежуток времени, после чего заболевание обычно рецидивирует (обостряется повторно ).

Существует ли эффективная профилактика амилоидоза?

Эффективность первичной профилактики (направленной на предотвращение развития заболевания ) зависит от формы амилоидоза и своевременности профилактических мероприятий. Вторичная профилактика (направленная на предупреждение рецидивов заболевания ) малоэффективна и не дает желаемых результатов.

Профилактика амилоидоза

Форма амилоидоза	Краткая характеристика	Профилактические мероприятия
Первичный (идиопатический амилоидоз )	Причина данной формы заболевания неизвестна.	Отсутствуют.
Наследственный амилоидоз	Развитие амилоидоза в данном случае связано с наличием мутантных генов на определенных хромосомах (в генетическом аппарате человека их всего 23 пары ). Данные гены передаются из поколения в поколение, в результате чего все потомство больного человека с определенной долей вероятности может заболеть амилоидозом. Дефектные гены запускают образование мутантных клеток (амилоидобластов ), синтезирующих фибриллярные белки, которые впоследствии превращаются в амилоид и откладываются в тканях организма.	Так как заболевание возникает еще при зачатии ребенка (при слиянии 23 материнских и 23 отцовских хромосом ), постнатальная профилактика (проводимая после рождения ребенка ) неэффективна. Единственным эффективным мероприятием является генетическое исследование плода на ранних сроках внутриутробного развития (до 22 недели беременности ). При выявлении генов, отвечающих за развитие амилоидоза, рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям. Если кто-либо из ближайших родственников человека болел амилоидозом, ему с супругой (супругом ) также рекомендуется пройти генетическое обследование с целью выявления скрытой формы заболевания (носительства ).
Вторичный амилоидоз	Развитие данной формы заболевания возникает при хроническом воспалительном процессе в организме – при гломерулонефрите (воспалении почечной ткани ), туберкулезе, остеомиелите (гнойном процессе в костной ткани ) и других. В данном случае в крови повышается концентрация особого белка – сывороточного предшественника амилоида, который и обуславливает развитие заболевания.	Профилактика заключается в своевременном и полноценном лечении хронических воспалительных и гнойных процессов в организме. Это осуществляется с помощью применения антибактериальных препаратов широкого спектра действия (пенициллинов, цефтриаксона, стрептомицина , изониазида и других ) до исчезновения клинических и лабораторных проявлений заболевания, а также в течение определенного периода времени после полного излечения.

Сколько живут люди с амилоидозом?

При наличии развернутой клинической картины амилоидоза (с явлениями полиорганной недостаточности ) прогноз, в общем, неблагоприятный - более половины пациентов умирает в течение первого года после постановки диагноза. Однако чаще удается диагностировать заболевание в более ранние сроки. В таком случае прогноз для жизни определяется формой амилоидоза, а также выраженностью поражения жизненно-важных органов. При любой форме заболевание протекает более тяжело у людей в старческом возрасте.

На выживаемость пациентов с амилоидозом влияет:

• Функция почек. При развитии почечной недостаточности пациент погибает в течение нескольких месяцев. Гемодиализ (очищение крови с помощью специального аппарата ) продлевает жизнь больного на 5 лет и более. Пересадка почки может стать эффективным методом лечения, однако отложение амилоида в донорском органе наблюдаются более чем в половине случаев.
• Функция печени. При выраженной портальной гипертензии (повышении давления в системе воротной вены ) происходит расширение вен внутренних органов (кишечника, пищевода, желудка ). Пациент с такой симптоматикой может умереть в любой момент в результате кровотечения из разорвавшейся вены. Длительность жизни таких больных без радикального лечения (пересадки печени ) не превышает 1 – 2 лет.
• Функция сердца. При развитии сердечной недостаточности VI степени большинство пациентов умирает в течение 6 месяцев. Пересадка сердца может продлить жизнь больных (при условии, что остальные органы и системы функционируют нормально ).
• Функцией кишечника. При амилоидозе кишечника нарушение всасывания может достигать крайней степени выраженности. В отсутствии специфического лечения (полноценного внутривенного питания ) смерть пациента может наступить уже через несколько недель из-за крайней степени истощения организма (кахексии ).

В зависимости от формы заболевания выделяют:

• Идиопатический генерализованный амилоидоз. Причина заболевания неизвестна. Проявляется поражением всех органов и тканей, быстрым развитием полиорганной недостаточности и смертью больного. Через год после постановки диагноза в живых остается лишь 51 человек из ста. Пятилетняя выживаемость составляет 16%, в то время как десятилетняя – не более 5%.
• Наследственный амилоидоз. Если заболевание развивается в раннем детском возрасте – прогноз неблагоприятен. Смерть обычно наступает из-за почечной недостаточности в течение нескольких лет после установления диагноза.
• Вторичный амилоидоз. Прогноз определяется функциональным состоянием внутренних органов. Основной причиной смерти при данной форме заболевания также является хроническая почечная недостаточность.

Локальные (местные ) формы амилоидоза обычно представляют собой опухолевидные образования различных размеров (от 1 – 2 до десятков сантиметров в диаметре ). В процессе роста они могут сдавливать соседние органы, однако своевременное хирургическое лечение позволяет устранить заболевание. Угроза для жизни практически отсутствует.

Можно ли вылечить амилоидоз народными средствами?

Существуют народные методы, которые на протяжении многих лет применялись в лечении данного недуга. Однако стоит отметить, что самолечение при таком серьезном заболевании как амилоидоз может привести к самым нежелательным последствиям, поэтому перед началом применения народных рецептов настоятельно рекомендуется проконсультироваться с врачом.

При амилоидозе можно применять:

• Травяной противовоспалительный настой. В состав входят свежие цветки полевой ромашки (обладают противовоспалительным и противомикробным действием ), цветки бессмертника (обладают противовоспалительным действием, а также улучшают выделение билирубина с желчью ), трава зверобоя (повышает физическую и психическую выносливость ) и березовые почки (обладают мочегонным действием ). Для приготовления настоя необходимо по 200 грамм каждого ингредиента поместить в стеклянную банку и залить литром кипятка. После этого плотно закрыть крышкой и оставить в темном месте на 5 – 6 часов. Принимать по 200 мл 1 раз в сутки перед сном. Длительность непрерывного лечения не более 3 месяцев.
• Настой из плодов рябины и черники. Для приготовления настоя необходимо взять по 100 грамм плодов каждой ягоды и залить литром кипятка. Через полчаса процедить, дать остынуть и принимать по 100 мл 3 раза в день перед едой. Настой обладает противовоспалительным и вяжущим действием.
• Настой из глухой крапивы. Данное растение содержит дубильные вещества, аскорбиновую кислоту, гистамин и много других веществ. Применяется при хронических инфекционных заболеваниях почек. Для приготовления настоя 3 – 4 ложки измельченной травы крапивы следует залить в термосе 500 миллилитрами горячей воды (не кипятком ) и принимать по 100 миллилитров 4 – 5 раз в день.
• Настой из плодов можжевельника. Обладает противовоспалительным, противомикробным, желчегонным и мочегонным действием. Для приготовления настоя 1 столовую ложку сушеных ягод необходимо залить 1 литром кипятка и настаивать в темном месте в течение 2 – 4 часов. Принимать по 1 столовой ложке 3 – 4 раза в день перед едой.
• Настойка травы посевного овса. Обладает противовоспалительным и общетонизирующим действием. Повышает работоспособность и стрессоустойчивость организма. Для приготовления настойки необходимо 200 мг измельченной травы овса залить 70% спиртом и настаивать в темном месте в течение 3 недель, ежедневно взбалтывая банку. После этого процедить и принимать по 1 чайной ложке 3 раза в день, разбавляя в 100 мл теплой кипяченой воды.

АМИЛОИДОЗ

Амилоидоз - группа заболеваний (форм), общим признаком которых является отложение в органах и тканях особого белка b-фибриллярной структуры.
Амилоид в тканях появляется либо вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), либо на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз).

Эпидемиология. Частота в популяции составляет не менее 1:50 000. Некоторые клинические формы амилоидоза отмечают в определенных районах земного шара: например, средиземноморская семейная лихорадка или семейная амилоидная полинейропатия (последняя распространена в Японии, Португалии, Швеции, Италии).
Амилоидоз чаще выявляют во второй половине жизни.

Классификация Номенклатурного комитета Международного союза иммунологических обществ (Бюллетень ВОЗ, 1993).
- AL-амилоидоз (А - amyloidosis, амилоидоз, L - light chains, легкие цепи) - первичный, связанный с миеломной болезнью (амилоидоз регистрируют в 10-20% случаев миеломной болезни).
- АА-амилоидоз (acquired amyloidosis, приобретенный амилоидоз) - вторичный амилоидоз на фоне хронических воспалительных заболеваний, а также при средиземноморской семейной лихорадке (периодической болезни).
- ATTR-амилоидоз (А - amyloidosis, амилоидоз, TTR - transthyretin, транстиретин) - наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полинейропатия) и старческий системный амилоидоз.
- Аb2М-амилоидоз (A-amyloidosis, амилоидоз, b2М - b2-микроглобулин) - амилоидоз у больных, находящихся на плановом гемодиализе.

Локализованный амилоидоз чаше развивается у людей старческого возраста (AIAPP-амилоидоз - при инсулиннезависимом сахарном диабете, АВ-амилоидоз - при болезни Альцхаймера, AANF-амилоидоз - старческий амилоидоз предсердий).

Патогенез и патоморфология. Современные представления об амилоидогенезе предполагают выработку особого белка-предшественника амилоида под влиянием так называемого амилоидвысвобождающего фактора, продуцируемого макрофагами вследствие генетического дефекта под воздействием стимулирующего агента. Образование АА из SAA осуществляется путем неполного расщепления протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов.
Полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы происходит также на поверхности макрофагов механизмом перекрестного связывания полипептидов при участии мембранных ферментов.
В эксперименте с казеиновым амилоидозом у мышей показана важная роль в индукции АА-отложений так называемого амилоидускоряющего фактора, образующегося в процессе воспаления в селезенке и печени. К ATTR-амилоидозу относятся семейная амилоидная полинейропатия (реже кардиопатия и нефропатия) с аутосомно-доминантным типом наследования и системный старческий амилоидоз. Сывороточным белком-предшественником амилоидоза в этой группе является компонент молекулы преальбумина - транстиретин (transthyretin - TTR) - транспортный белок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый в печени. Наследственный семейный амилоидоз является результатом мутации в гене, ответственном за синтез молекулы транстиретина. Мутантный транстиретин имеет точечную замену в молекуле. Допускают, что в основе семейного наследственного амилоидоза могут лежать мутантные формы и других белков. Основу амилоидных депозитов составляют фибриллы.
Очищенный амилоид, полученный из фибрилл, представляет собой белок. При амилоидозе почек первично страдают клубочки, хотя амилоид обнаруживают также в интерстициальной, перитубулярной и васкулярной зонах. На ранних стадиях происходит отложение амилоида в виде небольших очагов в мезангии и вдоль базальной мембраны.
По мере прогрессирования заболевания клубочки интенсивно заполняются амилоидными массами и их капиллярное ложе редуцируется.

Клиническая картина.
Очень часто в течение длительного времени амилоидоз протекает бессимптомно.
Характер клинических проявлений зависит от биохимического типа амилоида, локализации амилоидных отложений, степени их распространенности в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Как правило, наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов. Признаки вовлечения почек (собственно амилоидоз почек) типичны для АА- и AL-амилоидоза, их не отмечают при семейной амилоидной поли- нейропатии и болезни Альцгеймера.
Клинические проявления амилоидоза почек варьируют от легкой протеинурии до развернутого НС: массивной протеинурии, гипопротеинемии, гиперлилидемии (гиперхолестеринемии, нарушений батанса ЛП, увеличения содержания Э-ЛП и триглицеридов), отечного синдрома.
Отеков может не быть при инфильтрации амилоидом надпочечников и гипонатриемии.
АГ развивается в 20-25% случаев, в основном при длительно существующем АА-амилоидозе.
Среди сопутствующих тубулярных дисфункций наблюдают каналылевый ацидоз, почечный диабет.
На фоне амилоидоза почек возможно развитие тромбоза почечных вен.
Амиюидоз сердца может развиться при AL-амилоидозе, редко - при АА-амилоидозе; обычно он проявляется рестриктивной кардиомиопатией. Наиболее частые клинические проявления: кардиомегалия, сердечная недостаточность, различные аритмии.
Выпотной перикардит возникает редко.
Локализованный амилоидоз предсердий часто отмечают у людей старше 80 лет.

Поражение ЖКТ объясняют либо прямым вовлечением органов в амилоидный процесс, либо опосредованными изменениями вследствие амилоидной инфильтрации регионарных нервных волокон.
Амилоидоз пищевода встречается чаще одновременно с поражениями других отделов пищеварительной системы. Характерны дисфагия при проглатывании плотной и сухой пищи, особенно при еде лежа, отрыжка. При рентгенологическом исследовании пищевод гипотоничен, перистальтика ослаблена, при исследовании больного в горизонтальном положении бариевая взвесь долго задерживается в пищеводе.
Осложнения: амилоидные язвы пищевода и пищеводные кровотечения.
Амилоидоз желудка обычно сочетается с амилоидозом кишечника и других органов. Клиническая картина: ощущение тяжести в эпигастральной области после еды, диспепсические расстройства; при рентгенологическом исследовании - сглаженность складок слизистой оболочки, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого из желудка.
Осложнения: амилоидные язвы желудка, желудочные кровотечения, перфорация язв.

Дифференциальный диагноз проводят с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, реже - опухолью.
Решающее значение имеют данные биопсии (выявление амилоидоза). Амилоидоз кишечника - частая локализация этого заболевания. Проявляется ощущением дискомфорта, тяжести, реже умеренными тупыми или спастическими болями в животе, нарушениями стула: запорами или упорными поносами.

Копрологическое исследование выявляет выраженную стеаторею, амилорею, креаторею. В крови анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия.
Специальные методы исследования обнаруживают нарушение пристеночного пищеварения и всасывания в кишечнике.
При рентгенологическом исследовании характерна развернутость («вздыбленность») кишечных петель, утолщение складок и сглаженность рельефа слизистой кишки, замедление или ускорение пассажа бариевой взвеси по кишечнику.

Биопсия слизистой оболочки тонкой и толстой кишок подтверждает диагноз и позволяет провести дифференциальную диагностику с энтеритами и колитами, особенно с неспецифическим язвенным колитом. Изолированный опухолевидный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника) и обычно обнаруживается уже на операционном столе.

Осложнение: тяжелая гипопротеинемия вследствие нарушения процессов всасывания в кишечнике, полигиповитаминозы, стенозирование кишечника, амилоидные язвы, кишечные кровотечения, перфорации.

Амилоидоз печени встречается сравнительно часто.
Характерны увеличение и уплотнение печени, при пальпации край ее ровный, безболезнен. Нередок синдром портальной гипертензии, асцит. Реже встречаются боль в правом подреберье, диспепсические явления, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром.

Лабораторные исследования определяют изменение белково-осадочных проб, гиперглобулинемию, гиперхолестеринемию, в ряде случаев - гипербилирубинемию, повышение активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз сыворотки крови; положительная проба с бромсульфалеином.
Решающее значение в диагностике имеет пункционная биопсия печени. Осложнения: печеночная недостаточность (в 7% случаев).

Амилоидоз поджелудочной железы диагностируется редко (протекает под маской хронического панкреатита); характерны тупая боль в левом подреберье, диспепсические явления, панкреатогенные поносы, стеаторея.
Исследование дуоденального содержимого выявляет внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы.
В тяжелых случаях развивается вторичный сахарный диабет.

Поражения кожи имеют вид полупрозрачных восковидных папул или бляшек на лице, шее, в зонах естественных складок.
Описаны периорбитальные экхимозы («глаза енота»).
Зуд не характерен. Возможны кровоизлияния в бляшки.
В ряде случаев наблюдают плотные отеки на пальцах рук, напоминающие склеродермию.

Психические нарушения в виде деменции отмечают при локализованных формах амилоидоза (болезнь Альцгеймера).

Геморрагический синдром может развиться при AL-амилоидозе вследствие недостаточности фактора свертывания X, имеющего сродство к амилоидным фибриллам.

Диагностика.
Лабораторные исследования.
Анализ мочи. Протеинурия варьирует от микро- альбуминемии до массивной протеинурии, сопутствующей НС. Гематурия возникает редко, лейкоцитурия не бывает массивной и не связана с сопутствующей инфекцией («скудные изменения мочевого осадка»). Цилиндры гиалиновые, восковидные, реже зернистые; они не обладают метахромазией при окраске, но дают резко положительную ШИК-реакцию.
Вследствие массивной протеинурии возникает гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии).
Возможен лейкоцитоз, характерно повышение СОЭ.
Анемия сопутствует ХПН или связана с хроническим воспалительным процессом. Биопсия почек на ранних стадиях амилоидоза позволяет выявить в мезангии аморфные гиалиновые массы, а также утолщение базальной мембраны.
В дальнейшем находят диффузный внеклеточный эозинофильный материал, окрашивающийся конго красным со специфическим зеленым двойным лучепреломлением при исследовании в поляризованном микроскопе. При иммунофлюоресцентном исследовании имеет место слабое свечение Ig, поскольку амилоидные фибриллы (при AL-амилоидозе) содержат вариабельные участки легких цепей. При ЭМ обнаруживают характерные неветвящиеся амилоидные фибриллы диаметром 7,5-10 нм. Отложения амилоидных масс обнаруживают не только в клубочках, но и в интерстиции.

УЗИ. Размеры почек увеличены или соответствуют норме.
Функциональные пробы с конго красным или метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их фиксации амилоидом, а также значительное снижение выделения их почками) имеют историческое значение вследствие низкой информативности. Необходимо предполагать развитие амилоидоза при выявлении протеинурии у больных, относящихся к группе риска (с РА, миеломной болезнью, БЭБ, туберкулезом и лепрой).

При наследственно-семейных синдромах, проявляющихся периферической нейропатией, нефропатией, кардиомегалией, следует исключить амилоидоз. Лечение. Задачи: ограничение синтеза предшественника амилоида (колхицин); ингибирование синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях; лизис тканевых амилоидных структур.

Лечение фонового заболевания (хронического воспаления, РА) необходимо.
При активном лечении РА цитостатиками (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, азатиоприном, метотрексатом) амилоидоз возникает реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдают уменьшение выраженности его клинических проявлений - стабилизацию почечной функции и снижение протеинурии. Для лечения первичного амилоидоза и миеломной болезни применяют химиотерапию (например, комбинированную терапию мелфаланом и преднизолоном).
Однако ее недостаточная эффективность и высокая токсичность обусловливают поиск новых методов лечения.

Среди последних разработок в этом направлении - антрациклин и йододокеорубицин, связывающиеся с AL-амилоидом и способствующие его резорбции.

Колхицин. При средиземноморской семейной лихорадке применение колхицина на ранних стадиях задерживает развитие нефропатии, но он хуже влияет на уже сформировавшийся амилоидоз почек.

Изучают эффект колхицина при вторичном АА-амилоидозе почек.
На ранних стадиях АА-амилоидоза допустима попытка лечения аминохинолиновыми производными (хлорохин по 0,25-0,5 г/сут длительно), однако его эффективность в контролируемых исследованиях не доказана.

Для лечения амилоидоза предлагают использовать диметилсульфоксид перорально.
Начальная доза - 1% раствор диметилсульфоксида по 10 мл 3 раза в сут. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают до 100-200 мл 3-5% раствора в сут.

Схемы лечения первичного амилоидоза.
- Циклическое пероральное применение мельфалана (0,15-0,25 мг/кг веса в сутки) и преднизолона (1,5-2,0 мг/кг в сутки) по четыре - семь дней каждые четыре - шесть недель в течение года, до достижения курсовой дозы 600 мг.
- Пероральное применение мельфалана в дозе 4 мг/сут в течение трех недель, затем, после двухнедельного перерыва - 2-4мг/сут четыре дня в неделю постоянно, до достижения курсовой дозы 600 мг, в комбинации с преднизолоном.
- Внутривенное введение высоких доз мельфолана (100-200 мг/м2 поверхности тела в течение двух дней) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток.
- Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в течение четырех дней каждые три недели - восемь циклов.
- Внутривенное введение дексаметазона в дозе 40 мг в 1-4, 9-12-й и 17-20-й дни 35-дневного цикла, три - шесть циклов, с последующим применением ос-интерферона в дозе 3-6 млн единиц три раза в неделю.
- Схема винкристин-доксорибуцин-дексаметазон (VAD).

Развитие ХПН - показание к плановому диализу.
Предпочтителен перитонеальный диализ, так как он создает условия для выведения b2-микроглобулина.
Выживаемость больных с амилоидозом почек, находящихся на гемодиализе, ниже, чем у больных с другими причинами ХПН (годичная выживаемость 60%).

Трансплантацию почек проводят при АА-амилоидозе (при условии успешного лечения фонового заболевания) и AL-амилоидозе.
Однако показатели выживаемости ниже, чем при другой почечной патологии, что связано с серьезными внепочечнsми органными поражениями, главным образом сердечно-сосудистыми.

Рецидив амилоидоза в трансплантате происходит часто, но мало влияет на общий прогноз.
Путем трасплантации печени устраняют место синтеза предшественника амилоида - транстиретина.
Спленэктомию выполняют в целях купирования геморрагического синдрома (устранение селезенки, связывающей наибольшее количество фактора X).
«Чудеса» в последние годы связываются с применением стволовых клеток. Помечтаем вместе. Сотрудники Питсбургского института злокачественных опухолей предложили следующую методику.
Сначала в/в в течение 4 сут вводится препарат Neupogen, стимулирующий выход в периферический кровоток гемопоэтических стволовых клеток. Затем с помощью специального оборудования выделяют фракцию стволовых гемопоэтических клеток из крови.
После чего выделенные клетки замораживают в криокамере, чтобы их можно было хранить долгое время.
После приготовления «лекарства» больному проводится курс высокодозной химиотерапии в течение одного или двух дней, чтобы уничтожить белки, находящиеся в плазме крови.

После проведения курсов химиотерапии больному внутривенно вводятся его же стволовые клетки, которые были заморожены.

Прогноз.
Причина смерти - сердечная или почечная недостаточность.
После развития ХПН пациенты обычно живут менее года, после развития СН - около 4 мес.
При вторичном амилоидозе прогноз лучше, чем при AL-амилоидозе.
При любом типе заболевание протекает тяжелее у лиц пожилого возраста.