Šta su aktivirane t ćelije? Aktivirane T ćelije

Aktivirani limfociti u analizi su grupa bijelih krvnih zrnaca. Njihov broj će biti utvrđen naknadno specijalni pregled u laboratoriji. Prilikom pregleda rezultata testova pacijenti najčešće ne razumiju značenje mnogih zapisa. Za liječnika će takvi pokazatelji i oznake postati izvor svih informacija o zdravlju pacijenta. Često se dešava da osoba samostalno procjenjuje svoje stanje na osnovu podataka koje vidi i daje pogrešnu prognozu. Važno je utvrditi šta znače aktivirani limfociti i zašto se pojavljuju u tijelu.

Šta su limfociti potrebni organizmu?

Postoje dvije vrste bijelih krvnih stanica, jedna od njih su limfociti. Proizvodi ih ljudski imuni sistem. Njihov glavni zadatak je pravovremeno prepoznavanje virusa ili infektivnog procesa u organizmu. Takva tijela su odgovorna za identifikaciju štetne materije i aktivnu borbu protiv njih. Mogu biti dvije vrste:

• T ćelije;
• B ćelije.

B ćelije dovode do stvaranja antitela, a T ćelije uništavaju strana tela u telu. Postoje i atipični limfociti, koji se nazivaju i nulti.

Da bi aktivirala rad tjelešca, stanica prima posebne informacije. Koštana srž je odgovorna za broj limfocita koji se proizvode u tijelu. Mnogi ljudi misle da se limfociti kreću po cijelom ljudskom tijelu i bore se protiv infekcije, uništavajući je. Ali u stvarnosti je sve potpuno drugačije. Krv unutar krvnih žila uključuje samo 2 posto limfocita od svih onih u ljudskom tijelu. Ostatak je u limfnim čvorovima.

Broj limfocita kod odrasle osobe

Ljudsko tijelo sadrži sljedeći broj limfocita:

• bijele stanice u krvi odrasle osobe čine 40 posto;
• Nivo limfocita kod žena i muškaraca značajno se razlikuje;
• Takođe, na broj ovakvih ćelija direktno utiču i nivoi hormona, koji se kod žene veoma menjaju tokom menstruacije ili tokom gestacije. Tokom ovog vremenskog perioda, broj limfocita može porasti na 50% ili više.

Prilikom ispitivanja aktiviranih limfocita u laboratorijskoj analizi i utvrđivanja abnormalnosti, liječnik propisuje dodatne procedure. Ovo može biti dijagnoza na nivou gena, što će pomoći da se utvrdi tačan uzrok bolesti.

Važno je izvršiti pregled na prisustvo aktiviranih limfocita u organizmu ako je osoba ranije imala opasnu bolest. Na osnovu dijagnostičkih rezultata moguće je precizno utvrditi opšte zdravstveno stanje osobe i propisati efikasne i kompleksan tretman.

Kod djece se broj krvnih stanica u krvi jako mijenja u različitim fazama odrastanja. Od 5 godina počinje proces normalizacije broja limfocita.

Ako lekar utvrdi snažno odstupanje od utvrđene norme, tada postavlja dijagnozu limfocitoze. Kod takve lezije važno je otkriti njen osnovni uzrok. Ako se u ljudskom tijelu pronađe infekcija, tada se povećanje limfocita u krvi može objasniti njihovim aktivnim djelovanjem na štetne mikroorganizme.

Poslije potpuni oporavak ljudski organizam i simptomi bolesti se eliminišu, broj krvnih zrnaca se obnavlja u narednih nekoliko mjeseci. Da bi se isključila ili utvrdila prisutnost maligne formacije u tijelu, uzimanje krvi je propisano za biokemiju.

Povećan broj limfocita

Sa povećanjem broja limfocita u tijelu, osoba se razvija karakteristični simptomi bolesti. Povećan broj krvnih zrnaca obično se otkrije nakon dijagnosticiranja infekcije u tijelu. Liječnici apsolutnu limfocitozu nazivaju naglim povećanjem broja stanica. Ova reakcija se u većini slučajeva javlja kao odgovor na borbu protiv virusa. U tom slučaju krvne stanice će eliminirati druge stanice, zbog čega će se njihov broj povećati.

Ovaj proces može pokrenuti:

• bilo koji virus u ljudskom tijelu;
• alergija;
• hronične akutne bolesti;
• tok uzimanja lekova.

Ako se analiza provede u tom vremenskom periodu, rezultat će pokazati značajno odstupanje od norme. Efikasnim i sveobuhvatnim tretmanom ovo stanje se može brzo eliminisati.

IN djetinjstvo Povećanje broja bijelih krvnih stanica u tijelu izazivaju različiti virusi.

Aktivacija limfocita

Ljudsko tijelo počinje aktivno razvijati imunitet na sljedeće bolesti:

• vodene kozice;
• rubeola;
• boginje.

Aktivirani limfociti u krvi mogu biti znak razvoj prehlade. Kada se tijelo obnovi i bolest eliminira, nivo limfocita bi se trebao vratiti u normalu u bliskoj budućnosti. Ako se to ne dogodi, važno je odmah zakazati pregled kod ljekara. On će zakazati kompleksna dijagnostika i pomoći će u otkrivanju uzroka ovog stanja. U nekim slučajevima, doktor napiše uputnicu onkologu.

Smanjeni nivo

Liječnici nedovoljan broj limfocita nazivaju limfocitopenijom. Ovim procesom značajno se smanjuje broj ovih ćelija u odnosu na sve leukocite u organizmu. Ovo stanje će direktno ovisiti o vrsti infekcije. Limfopenija se smatra apsolutnom kada koštana srž prestane proizvoditi potreban broj imunoloških stanica.

Najčešće se kod odrasle osobe ovaj proces razvija u pozadini prehlade. U ovom slučaju, imunološke ćelije u tijelu aktivno se bore protiv infekcije, a nove se ne proizvode u potrebnoj količini. Po ovom principu nastaje nedostatak leukocita kod osobe sa dijagnozom HIV-a.

Uzroci nedostatka limfocita

U ljudskom organizmu se dijagnosticira nedovoljna količina njih sledećim slučajevima:

• trudnoća;
• anemija;
• kada uzimate kortikosteroide;
• bolesti endokrini sistem;
• tokom formiranja benignih i malignih procesa u tijelu;
• nakon dužeg kursa kemoterapije.

Broj aktiviranih limfocita u krvnom testu može značajno varirati. Važno je obnoviti ga i pratiti sve promjene u stanju. Savremene metode pregledi pomažu da se brzo identificiraju zdravstveni problemi ljudi i započne sveobuhvatan tretman usmjeren na vraćanje nivoa limfocita.

Primarni uzrok bolesti može odrediti samo specijalista. Ne biste trebali sami pokušavati vratiti broj bijelih stanica u tijelu, jer na taj način možete samo pogoršati opće stanje i izazvati komplikacije.

Za pažljivo proučavanje broja aktiviranih limfocita, liječnik propisuje opsežan imunološki pregled. Odvija se tokom nekoliko dana. Moraju postojati jasne indikacije za to. Na primjer, doktor se može suočiti sa situacijom u kojoj se prehlada ne manifestira ni na koji način, a dijete izgleda zdravo.

U tom slučaju poziva specijalista Posebna pažnja za sljedeće simptome:

• blagi kašalj kod djeteta;
• nazalna kongestija;
• hirovito ponašanje, malaksalost, jak umor.

U ovom slučaju bi trebao ići dodatni pregled na aktivirane limfocite kod djeteta, čak i ako lezija ne izaziva nikakve neugodne simptome.

Liječenje lezije

Za početak, važno je riješiti se uzroka bolesti. Ako se problem otkloni, broj limfocita u tijelu će se vratiti u normalu bez ikakve pomoći. Ako ljudsko tijelo daje backlash a broj krvnih zrnaca nije obnovljen, djetetu će možda biti potrebna operacija za transplantaciju matičnih stanica.

Dva specijalista mogu propisati operaciju:

• imunolog;
• hematolog.

Ukoliko je lekar utvrdio povećan sadržaj limfocita u organizmu pacijenta, a on takođe pokaže jako znojenje, tjelesna temperatura je povišena, postoji opšta slabost, tada je važno provesti dodatna istraživanja.

Limfociti - bijeli krvne ćelije, koji su odgovorni za održavanje imunološke odbrane organizma. Odstupanja u njihovom sadržaju u tijelu mogu ukazivati ​​na to da pacijent ima opasne bolesti (na primjer, onkologiju), koje je važno identificirati i početi liječiti što je prije moguće.

Glavni razlozi za povećanje limfocita kod djece

Uobičajeni uzroci povećanja aktiviranih limfocita u krvi djeteta:

• zarazne bolesti(šindre, malarija, male boginje, boginje, virusne bolesti);
• ulcerozni kolitis;
• bronhijalna astma;
• anemija;
• leukemija;
• hiperplazija timusa;
• hiperfunkcija koštane srži;
• leukemija akutne i kronične prirode.

Djeca: normalan broj bijelih tijela

Ovisno o dobi, norme aktiviranih limfocita u analizi djeteta uvelike se razlikuju:

• Kod dojenčadi - od 14 do 32%.
• Od jedne sedmice do nekoliko mjeseci - od 21 do 48%.
• Od jednog do šest mjeseci - 42-67%.
• Do jedne godine - 40-62%.
• Od 1 do 3 godine - 32-34%.
• Do 5 godina - 30-52%.
• Do 13 godina - od 27 do 48%.

Aktivirani limfociti su kod djeteta povišeni zbog bolesti u organizmu. Ne biste trebali pokušavati samostalno identificirati uzrok ovog stanja i samoliječiti dijete. Tumačenje rezultata ispitivanja vrši isključivo ljekar koji prisustvuje.

Priprema za testove

Analiza za određivanje broja aktiviranih limfocita smatra se jednom od najdubljih. Najčešće se propisuje onim pacijentima u čijem organizmu dolazi do širenja patološki proces, koju karakterizira virusna ili infektivna priroda. Ponekad je provođenje takve analize važno kako bi se utvrdila učinkovitost liječenja pacijenta.

Priprema za postupak je prilično jednostavna, ali u isto vrijeme odgovorna. Što se tačnije pridržavate savjeta ljekara, to će rezultat pregleda biti ispravniji i tačniji.

Nalaz krvi za određivanje nivoa aktivnih limfocita možete napraviti u bilo kojoj klinici ujutro, ali neke laboratorije rade do ručka.

Važno je da se pripremite za darivanje krvi tri do četiri dana prije odlaska u laboratoriju. Za to vrijeme važno je izbjegavati teška fizička opterećenja (i druge stresove koji oslabljuju tijelo).

Osim toga, tokom navedenog vremena važno je prestati uzimati lijekove (ako su prethodno korišteni). Prije testa možete uzimati samo važne lijekove, nakon što ste prethodno razgovarali o njihovoj upotrebi sa svojim ljekarom.

Ne postoje posebna ograničenja u ishrani. Tokom pripreme za test možete jesti bilo koju uobičajenu hranu.

Osam do deset sati prije početka zahvata zabranjeno je jesti hranu, a kako bi se izdržala glad (da bi se to olakšalo kada čovjek spava), testovi se zakazuju za jutarnje sate. U tom periodu možete piti vodu, ali je ne treba zloupotrebljavati u velikim količinama.

Treba napomenuti da je dozvoljeno konzumirati samo prokuhanu ili flaširanu vodu, čaj, kafu i mineralna pića.

Getting Results

IN moderne klinike Rezultati ove analize mogu se dobiti u roku od nekoliko sati (u nekim slučajevima i dnevno) od trenutka davanja krvi. Najčešće u državne klinike transkript studije se preusmjerava direktno u ordinaciju ljekara koji je pacijentu prepisao davanje krvi.

T limfociti, ili T ćelije(od lat. t hymus "thymus") - limfociti koji se razvijaju kod sisara u timusu iz prekursora - prettimocita, ulazeći u njega iz crvene koštane srži. U timusu, T limfociti se diferenciraju, dobijaju T ćelijske receptore (TCR) i različite koreceptore (površinske markere). igranje važnu ulogu u stečenom imunološkom odgovoru. Omogućavaju prepoznavanje i uništavanje ćelija koje nose strane antigene, pojačavaju dejstvo monocita, NK ćelija, a takođe učestvuju u promeni izotipova imunoglobulina (na početku imunog odgovora B ćelije sintetišu IgM, kasnije prelaze na proizvodnju IgG, IgE, IgA).

Vrste T limfocita

T-ćelijski receptori su glavni površinski proteinski kompleksi T-limfocita odgovorni za prepoznavanje procesiranih antigena povezanih s molekulima glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC). Glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC)) na površini ćelija koje predstavljaju antigen. Receptor T ćelija povezan je sa drugim kompleksom polipeptidne membrane, CD3. Funkcije CD3 kompleksa uključuju prijenos signala u ćeliju, kao i stabilizaciju T-ćelijskog receptora na površini membrane. T-ćelijski receptor se može povezati s drugim površinskim proteinima, svojim koreceptorima. Ovisno o koreceptoru i funkcijama koje se obavljaju, razlikuju se dva glavna tipa T ćelija.

T pomoćne ćelije

T-helperi (od engleskog helper - pomoćnik) - T-limfociti, čija je glavna funkcija jačanje adaptivnog imunološkog odgovora. Aktiviraju T-ubice, B-limfocite, monocite, NK ćelije direktnim kontaktom, kao i humoralno, oslobađajući citokine. Glavna karakteristika T pomoćnih ćelija je prisustvo molekula CD4 coreceptora na površini ćelije. T-ćelije pomoćnice prepoznaju antigene kada njihov receptor T stanica stupi u interakciju s antigenom vezanim za molekule kompleksa histokompatibilnosti klase II. Glavni kompleks histokompatibilnosti II (MHC-II)).

T ćelije ubice

T ćelije pomoćnice i T ćelije ubice čine grupu efektorski T limfociti, direktno odgovorna za imunološki odgovor. Istovremeno, postoji još jedna grupa ćelija, regulatorni T limfociti, čija je funkcija regulacija aktivnosti efektorskih T limfocita. Modulirajući snagu i trajanje imunog odgovora kroz regulaciju aktivnosti T efektorskih ćelija, regulatorne T ćelije održavaju toleranciju na sopstvene antigene organizma i sprečavaju razvoj autoimunih bolesti. Postoji nekoliko mehanizama supresije: direktan, s direktnim kontaktom između stanica, i udaljeni, koji se provodi na daljinu - na primjer, putem rastvorljivih citokina.

γδ T limfociti

T limfociti su mala populacija ćelija sa modifikovanim T-ćelijskim receptorom. Za razliku od većine drugih T ćelija, čiji se receptor formira α (\displaystyle \alpha ) I β (\displaystyle \beta ) podjedinice, T-ćelijski receptor γ δ (\displaystyle \gamma \delta )- formirani limfociti γ (\displaystyle \gamma ) I δ (\displaystyle \delta ) podjedinice. Ove podjedinice ne stupaju u interakciju sa peptidnim antigenima predstavljenim MHC proteinima. Pretpostavlja se da γ δ (\displaystyle \gamma \delta ) T limfociti su uključeni u prepoznavanje lipidnih antigena.

T-supresori

T-limfociti koji pružaju centralnu regulaciju imunološkog odgovora.

Diferencijacija u timusu

Faze diferencijacije T-limfocita

Sve T ćelije potječu od matičnih stanica krvotvornog sustava crvene koštane srži, koje migriraju u timus i diferenciraju se u nezrele timociti. Timus stvara mikrookruženje neophodno za razvoj potpuno funkcionalnog repertoara T ćelija koji je MHC-ograničen i samotolerantan.

Diferencijacija timocita se dijeli na različite faze ovisno o ekspresiji različitih površinskih markera (antigena). Na najviše rana faza timociti ne eksprimiraju koreceptore CD4 i CD8 i stoga su klasifikovani kao dvostruko negativni (DN) (CD4-CD8-). U sljedećoj fazi, timociti eksprimiraju oba coreceptora i nazivaju se dvostruko pozitivnim (DP) (CD4+CD8+). Konačno, u završnoj fazi, postoji selekcija ćelija koje eksprimiraju samo jedan od koreceptora (engleski Single Positive (SP)): ili (CD4+) ili (CD8+).

Rana faza se može podijeliti u nekoliko podfaza. Dakle, na DN1 podstadijumu (Dvostruki negativan 1), timociti imaju sledeću kombinaciju markera: CD44 + CD25 - CD117 +. Ćelije sa ovom kombinacijom markera nazivaju se i rani limfoidni progenitori. Rani limfoidni progenitori (ELP)). Kako ELP napreduju u svojoj diferencijaciji, oni se aktivno dijele i na kraju gube sposobnost transformacije u druge tipove stanica (na primjer, B limfocite ili mijeloične ćelije). Prelazeći na DN2 podfazu (engleski Double Negative 2), timociti eksprimiraju CD44 + CD25 + CD117 + i postaju rani prekursori T-ćelija (engleski. Rani T-ćelijski progenitori (ETP)). Tokom DN3 podfaze (engleski Double Negative 3) ETP ćelije imaju kombinaciju CD44 -CD25 + i ulaze u proces β-selekcija.

β-selekcija

Geni receptora T-ćelija sastoje se od segmenata koji se ponavljaju koji pripadaju tri klase: V (engleska varijabla), D (engleska raznolikost) i J (englesko spajanje). U procesu somatske rekombinacije, segmenti gena, po jedan iz svake klase, se spajaju (V(D)J rekombinacija). Slučajna kombinacija sekvenci V(D)J segmenata dovodi do pojave jedinstvenih sekvenci varijabilnih domena za svaki od lanaca receptora. Slučajna priroda formiranja sekvenci varijabilnih domena omogućava stvaranje T ćelija sposobnih da prepoznaju veliki broj razne antigene i, kao rezultat, daju više efikasnu zaštitu protiv patogena koji se brzo razvijaju. Međutim, ovaj isti mehanizam često dovodi do stvaranja nefunkcionalnih podjedinica receptora T-ćelija. Geni koji kodiraju β-podjedinicu receptora su prvi koji prolaze kroz rekombinaciju u DN3 ćelijama. Da bi se isključila mogućnost stvaranja nefunkcionalnog peptida, β-podjedinica formira kompleks sa nepromjenjivom α-podjedinicom pre-T-ćelijskog receptora, formirajući tzv. pre-T ćelijski receptor (pre-TCR). Stanice koje nisu u stanju da formiraju funkcionalni pre-TCR umiru apoptozom. Timociti koji su uspješno prošli β-selekciju prelaze u DN4 podstadij (CD44 -CD25 -) i prolaze kroz proces pozitivna selekcija.

Pozitivna selekcija

Ćelije koje eksprimiraju pre-TCR na svojoj površini još uvijek nisu imunokompetentne, jer nisu u stanju da se vežu za molekule glavnog kompleksa histokompatibilnosti. Prepoznavanje molekula MHC od strane T-ćelijskog receptora zahtijeva prisustvo CD4 i CD8 koreceptora na površini timocita. Formiranje kompleksa između pre-TCR i CD3 ko-receptora dovodi do inhibicije preuređivanja gena β-podjedinice i istovremeno izaziva aktivaciju ekspresije CD4 i CD8 gena. Tako timociti postaju dvostruko pozitivni (DP) (CD4+CD8+). DP timociti aktivno migriraju u korteks timusa, gdje stupaju u interakciju sa kortikalnim epitelnim ćelijama koje eksprimiraju proteine ​​obje klase MHC (MHC-I i MHC-II). Ćelije koje nisu u stanju da stupe u interakciju sa MHC proteinima kortikalnog epitela podležu apoptozi, dok ćelije koje uspešno završe ovu interakciju počinju da se aktivno dele.

Negativna selekcija

Timociti koji su prošli pozitivnu selekciju počinju da migriraju do kortikomedularne granice timusa. Jednom u meduli, timociti stupaju u interakciju s vlastitim antigenima tijela, predstavljenim u kompleksu s MHC proteinima na epitelnim stanicama medularnog timusa (mTEC). Timociti koji aktivno stupaju u interakciju sa vlastitim antigenima prolaze kroz apoptozu. Negativna selekcija sprečava nastanak samoaktivirajućih T ćelija koje mogu izazvati autoimune bolesti, što je važan element imunološke tolerancije organizma.

Aktivacija ćelija se podrazumeva kao njihov prelazak iz stanja mirovanja u funkcionalno stanje. aktivno stanje-makrofagi proizvode reaktivne vrste kiseonika, mastociti oslobađanje granula, mišićne ćelije se kontrahuju itd. U slučaju limfocita, aktivacija također znači napuštanje stanja mirovanja (G0), ali u malo drugačijem smislu: limfocit u mirovanju je izvan ćelijskog ciklusa, a njegova aktivacija znači ulazak u ciklus. Ova posljedica aktivacije limfocita je duboko funkcionalna, jer svakoj manifestaciji funkcije limfocita mora prethoditi njihova reprodukcija (pošto je početni broj ćelija u svakom klonu mali). Ovo se ne odnosi na prirodne limfocite ubice, čija populacija nema klonsku strukturu. Aktivacija NK stanica nije povezana s proliferacijom i znači prijelaz u stanje spremnosti za obavljanje citotoksične funkcije.
Molekularna osnova aktivacije T ćelija
Aktivacija ćelija, uključujući limfocite, uvijek je povezana s ekspresijom mnogih gena. U slučaju limfocita, aktivacija bi prvenstveno trebala dovesti do ekspresije gena koji osiguravaju proliferativnu ekspanziju klona. Suština pripreme T ćelija za proliferaciju je prvenstveno u ekspresiji gena autokrinog faktora rasta - IL-2 i njegovog receptora, odnosno a-lanca ovog receptora, čime se obezbeđuje postizanje potrebnog nivoa afiniteta za citokin, koji služi kao uslov da receptor obavlja svoje funkcije. Oba ova gena su inducibilna, tj. u stanju mirovanja su isključeni, ali su izraženi kao odgovor na inducirajući uticaj. Signal za uključivanje gena dolazi iz njegove regulatorne (promotorske) regije, koja sadrži mjesta specifične interakcije sa određenim proteinima – faktore transkripcije. Neki od ovih proteina su u početku prisutni u ćeliji u aktivnom obliku, ali većina ih nema i mogu se sintetizirati de novo ili aktivirati fosforilacijom ili uklanjanjem inhibitorne podjedinice. Dakle, molekularna osnova aktivacije je formiranje potrebnih faktora transkripcije koji osiguravaju uključivanje inducibilnih gena.
Induktori aktivacije imaju aktivacijski učinak na T limfocite. U fiziološkim uslovima, takav induktor je antigenski stimulus. Samo po sebi, prepoznavanje antigena u kontaktu T pomoćne ćelije sa APC ne može uticati na aktivnost gena zbog prostornog odvajanja membranskog receptora i gena lokalizovanih u jezgru. TCR ulazi u ćeliju nakon vezivanja za antigen, ne da bi migrirao u jezgro i utjecao na aktivnost gena, već da bi se cijepao. Međutim, kada se antigeni kompleks veže za TCR u kombinaciji sa kostimulativnim efektom, signal stiže do jezgra i reguliše ekspresiju gena. Prijenos signala se odvija po kaskadnom principu. On različite faze prijenos signala obavljaju molekuli enzima (uglavnom protein kinaze koje aktiviraju proteine ​​u svakoj sljedećoj fazi prijenosa signala), kao i adapterski i GTP-vezujući proteini. Signal je u početku dvostruk, jer se istovremeno prenosi sa TCR i CD28. Zatim se ove staze ukrštaju i ponovo dijele na nekoliko grana. Konačni rezultat prijenosa signala duž svakog signalnog puta je formiranje faktora transkripcije. Na sl. Slika 3.90 prikazuje tipičnu šemu intracelularnog prenosa signala, koja se završava formiranjem transkripcionih faktora i aktivacijom gena. Aktivacija T ćelija zahteva formiranje tri transkripciona faktora - NF-AT, NF-kB i AP-1. Zatim ćemo razmotriti implementaciju intracelularnog prijenosa signala na primjeru aktivacije T-pomoćnih ćelija nakon prepoznavanja antigena predstavljenog dendritskim ćelijama.
Vezivanje kompleksa MHC-II-peptida uzrokuje konformacijske promjene u TCR molekulu i pridruženom molekulu jezgre CD4. Još uvijek nije definitivno poznato da li to uključuje samo promjenu konformacije receptora ili se oni oligomeriziraju. Takve promjene aktiviraju tirozin kinaze povezane s receptorima i koreceptorima Lck (p56lck), povezane sa CD4, i Fyn (p59fyn), povezane sa CD3. Ove tirozin kinaze se nazivaju receptorske, ili proksimalne, zbog činjenice da su direktno uz receptor, ulazeći u kompleks receptora. Obje ove kinaze pripadaju porodici Src kinaza. Kinaze ove porodice sadrže SH1, SH2 i SH3 domene (SH - iz Src-homologije) (slika 3.91). Prva domena ima enzimsku aktivnost, a ostale su u interakciji s drugim kinazama i adapterskim proteinima. Funkcija tirozin kinaza je fosforilacija ciljnih proteina na ostatku tirozina, što je neophodno za njihovu aktivaciju i ispoljavanje funkcija, uključujući i enzimske. Mete receptorskih kinaza su brojne. To uključuje same molekule Fyn i Lck (što određuje njihovu autofosforilaciju), kao i TCR polipeptidne lance i druge kinaze. Ciljevi Lck kinaze su posebno raznoliki.
Međutim, početni uslov za aktivaciju receptorskih kinaza je, naprotiv, njihova defosforilacija, koja osigurava ponovnu

prelazak iz hiperfosforiliranog u normalno stanje. Činjenica je da je u ćeliji koja miruje SH2 domen Lck kinaze u presavijenom obliku zbog fosforilacije C-terminalnog tirozinskog ostatka Y505 od strane konstitutivno aktivirane Csk kinaze. Fosforilirani Y505 stupa u interakciju preko fosfatne grupe s tirozinskim ostatkom u Sffi domeni, na koju se povlači C-terminus molekula. U ovom obliku enzim nije aktivan, jer funkcionalno važan ostatak Y394 u SH1 domeni ne može biti fosforiliran. Da bi se uklonila takva funkcionalna blokada, neophodna je defosforilacija, nakon čega slijedi odvijanje molekule, koje se provodi uz sudjelovanje tirozin fosfataza. Glavnu ulogu u prevođenju receptorskih kinaza u „radno“ stanje igra molekul CD45, čiji citoplazmatski domen ima aktivnost tirozin fosfataze. Ranije je već spomenuto da se ova velika molekula, koja sprečava stvaranje bliskog kontakta između dendritske ćelije i T-pomoćnika, prvo uklanja iz zone imunološke sinapse, a zatim se neki od molekula vraćaju u ovu zonu kako bi izvršili svoju funkciju. - defosforilacija receptorskih molekula tirozin kinaze. Jednom kada ostatak Y394 postane dostupan za fosforilaciju, Lck može pokazati aktivnost tirozin kinaze.
U generisanju signala koji se prenose iz polipeptidnih lanaca TCR-CD3 kompleksa, najvažnije je prisustvo u citoplazmatskom regionu y-, 5-, e- i Z-lanaca aktivacione sekvence ITAM, koja ima već nekoliko puta pomenuto. Struktura ovog motiva je sljedeća: YXXI/L/VX(6-8)YXXI/L/V (gdje je Y tirozin, X je bilo koji ostatak, I/L/V je izoleucin, leucin ili valin) (Sl. 3.92). Fosforilacija ostataka tirozina

Rice. 3.92. Poređenje karakteristika aktivacijskih i inhibitornih motiva (ITAM i ITIM)

u ITAM-u, čini ovu regiju pristupačnom za prepoznavanje od strane sličnih regija signalnih molekula smještenih distalnije. Među TCR polipeptidnim lancima, Z lanac je najvažniji za transdukciju signala. Za razliku od y-, 5- i e-lanaca TCR-a, od kojih svaki ima po jednu ITAM regiju, u citoplazmatskom dijelu Z-lanca postoje 3 ITAM sekvence dizajnirane za interakciju s tirozinskim ostacima tirozin kinaze ZAP-70 (od Z-povezanog proteina - ^- povezanog proteina; masa 70 kDa) - ključni faktor u prijenosu signala iz TCR-a nakon njegovog vezivanja za ligand. Fosforilacija Z lanca je najkritičniji i istovremeno najranjiviji korak u aktivaciji T ćelija. Smatra se da je potrebno dugotrajno održavanje kontakta između T limfocita i dendritskih ćelija kako bi se osigurala fosforilacija svih ITAM motiva ove molekule. U Z lancu T ćelije u mirovanju, 1 ostatak tirozina je fosforiliran; nedostatak fosforilacije dovodi do razvoja apoptoze (slika 3.93). Nakon interakcije Z-lanca i ZAP-kinaze,

Rice. 3.94. Šema signalnih puteva tokom aktivacije T ćelija. Prepoznavanje kompleksa MHC molekula sa antigenskim epitopom u kombinaciji sa kostimulacijom indukuje lansiranje signala koji se prenose u jezgro kroz 5 kaskada, osiguravajući formiranje 3 transkripciona faktora neophodna za aktivaciju ćelije. Faktori koji pokazuju visok stepen zavisnosti od kostimulacije su podebljani.

Proces pune skale pojavljuje se u obliku nekoliko paralelnih puteva za prenos aktivacionog signala (slika 3.94).
Molekul ZAP-70 pripada Syk porodici tirozin kinaza. Sadrži tandem od dvije SH2 domene. Uslov za njegovu interakciju sa f-lancem je preliminarna fosforilacija ostataka tirozina u ITAM-u f-lanca. Nakon fosforilacije, 2. ostatak tirozina u ITAM motivima lanca stupa u interakciju s tirozinom S^-domena ZAP-70 kinaze. Kao rezultat, fosfatna grupa tirozina f-lanca postaje zajednička sa tirozinom Sffi domene molekule ZAP-70. Nakon toga slijedi fosforilacija tirozinskih ostataka u enzimskom domenu molekule ZAP-70, koju vrše tirozin kinaze Lck i, moguće, Fyn, što dovodi do uključivanja enzimske (kinazne) aktivnosti molekula.
Daljnji prijenos signala je posljedica interakcije ZAP-70 sa njegovim glavnim supstratom, adapterskim proteinom LAT (Linker za aktivaciju T-ćelija). Ovaj protein je povezan s membranom i dio je splavova. Nakon fosforilacije koju katalizira ZAP-70, LAT stiče sposobnost da veže signalne molekule uključene u daljnji prijenos signala: adapterske proteine ​​SLP-76, Grb2, Vav faktor, kao i enzime PLCy1 i PI3K. Aktivacija nekih od navedenih proteina zavisi od LAT-a ne direktno, već indirektno. Dakle, preko SH3 domena

adapterski proteini porodice Grb2, faktori SLP-76 i Sos su povezani sa signalnim putem. SLP-76, zauzvrat, posreduje u vezi sa PLCy1 i GTPase Ras signalnim putem. Aktivacija PLCy1 se dešava uz učešće tirozin kinaze Itk, koja pripada porodici Btk - trećoj (posle Src i Syk) familiji tirozin kinaza uključenih u intracelularni prenos signala tokom aktivacije limfocita. Svi signalni faktori uključeni u proces aktivacije uz direktno i indirektno učešće LAT-a regrutuju se u ćelijsku membranu i stupaju u interakciju sa njenim fosfoinozitidnim komponentama. Kompleks nastao interakcijom SLP-76, Vav i Nck reaguje sa proteinima citoskeleta PAK i WASP, koji služe kao posrednici preuređivanja u citoskeletu aktiviranih ćelija.
Aktivirani PLCy1 katalizira cijepanje fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfata da nastane diacilglicerol (DAG), koji ostaje vezan za membranu, i inozitol 1,4,5-trisfosfat (Slika 3.95). Inozitol trifosfat ulazi u citoplazmu i stupa u interakciju s receptorima na površini endoplazmatskog retikuluma, što uzrokuje oslobađanje Ca2+ jona iz intracelularnih skladišta. Osiromašenje potonjeg uzrokuje otvaranje Ca2+-zavisnih kanala u ćelijskoj membrani, kroz koje ioni Ca2+ ulaze u ćeliju iz vanćelijskog prostora. Kao rezultat, povećava se koncentracija slobodnih iona Ca2+ u ćelijskoj citoplazmi. Ca2+ joni aktiviraju kalcineurin fosfatazu, koja defosforilira citoplazmatsku komponentu transkripcionog faktora NF-AT (Nuklearni faktor aktiviranih T-ćelija - nuklearni faktor aktiviranih T ćelija) (slika 3.96). Ovo uzrokuje da faktor pređe u jezgro, stupi u interakciju s nuklearnom komponentom i formira zreli oblik NF-AT molekule sposobne za interakciju s DNK u promotorskim regijama gena uključenih u aktivaciju T-ćelija (IL2, IL2R, itd. ).
Diacilglicerol se tradicionalno smatra faktorom koji aktivira protein kinazu C (PKC), prethodno spomenuti serin/tre-

Rice. 3.96. Ca2+-zavisna komponenta aktivacije T-ćelija i njena blokada ciklosporinom A. Signalni put ovisan o inozitol trifosfatu dovodi do mobilizacije faktora transkripcije NF-AT u jezgro. Ovaj put može blokirati ciklosporin A, koji u kombinaciji sa ciklofilinom može inaktivirati kalcineurin fosfatazu, koja je odgovorna za defosforilaciju citoplazmatskog faktora NF-AT (koji služi kao uslov za njegovu migraciju u jezgro)

onin kinaza, prepoznata kao jedan od ključnih faktora u aktivaciji T-ćelija. Međutim, pokazalo se da izoforme PKC aktivirane diacilglicerolom nisu povezane sa aktivacijom T ćelija. Uključuje PKC izoformu 0, koja se pojavljuje u imunološkoj sinapsi na vrhuncu svoje "zrelosti". Njegovo regrutovanje u imunološku sinapsu zavisi od aktivnosti P13K i Vav (potonji faktor je povezan sa citoskeletom, čija je uloga u transportu PKC0 veoma važna). Budući da aktivacija Vav ovisi o signalizaciji ne samo preko TCR-a, već i preko CD28, a put ovisan o CD28 uključuje PI3K (povezan je sa CD28 - vidi dolje), postaje očigledno da PI3K i Vav predstavljaju različite faze iste signalizacije. Dakle, učešće PKC0 molekula u aktivaciji zavisi od kostimulacije preko CD28. Istovremeno, nema sumnje o ulozi signala koji dolaze iz TCR-a u aktivaciji PKC0, budući da je PKC0 fosforiliran (i stoga aktiviran) Lck kinazom. Drugi faktori, uključujući diacilglicerol, takođe mogu da učestvuju u aktivaciji PKC0, ali su ti uticaji sekundarni. Aktivacija PKC0 je neophodna kako bi se spriječila apoptoza aktiviranih ćelija i aktivirala dva od tri kritična faktora transkripcije potrebna za ekspresiju gena IL2 i IL2R - AP-1 i NF-kB. PKC0 zavisna aktivacija AP-1 se realizuje preko Rac/JNK grane MAP kaskade (o čemu će biti reči u nastavku). Put koji vodi do aktivacije faktora transkripcije NF-kB sadrži as

međuveze se sekvencijalno aktiviraju (uz učešće PKC0) faktora CARMA-1, Bcl-10 i MALT-1, IKK. IKK fosforiliše inhibitornu podjedinicu NF-kB - IkK, dajući joj sposobnost da veže ubikvitin, što određuje njegovu kasniju degradaciju. Ovo oslobađa aktivnu podjedinicu NF-kB, koja migrira u jezgro i djeluje kao transkripcijski faktor - jedan od tri neophodna za ekspresiju gena za aktivaciju T-ćelija. Transkripcijski faktor NF-kB, koji igra ključnu ulogu u aktivaciji urođenih imunih ćelija, razmatran je gore (vidjeti dio 2.2.4).
Jednako široko korišten tokom aktivacije ćelije je još jedan signalni put koji se pokreće aktivacijom T limfocita - MAP kaskada, ili MAP modul (od Mitogen-aktiviranih kinaza - mitogen-aktiviranih kinaza). Njegova uloga je uglavnom da indukuje faktor transkripcije AP-1 (c-jun/c-fos dimer). Postoje 3 grane ove kaskade, koje dovode do formiranja tri tipa MAP kinaza (MAP^ - ERK1/ERK2 (od ekstracelularnih signalno regulisanih kinaza - kinaza regulisanih ekstracelularnim signalima), p38 i JNK (od c-Jun NH2- terminalne kinaze - c-Jun NH2-terminalne kinaze aktiviraju se uz učešće adapterskih proteina i GTPaza niske molekularne težine, Grb2 (protein vezani za faktor rasta). ), aktivira se interakcijom sa LAT faktorom Aktivirani Grb2 se spontano vezuje za drugi LAT-aktivirani protein SLP-76 i Sos faktor (od Son of Sevenless je zamjenski faktor guanina: uzrokuje zamjenu GDP-a). GTP u malim G proteinima (tj. proteini koji vežu nukleotide gvanina, stoga, kompleks SLP-76/Grb2/Sos izaziva aktivaciju Ras G proteina, pretvarajući povezani GDP u GTP). treonin kinaza Raf (MAP kinaza kinaza - ICKK Raf aktivira MEK (MAP kinaza kinaza - MKK), a MEK aktivira gore navedene MAP kinaze ERK1 i ERO). Aktivaciju JNK grane MAP kaskade pokreće gore pomenuti faktor Vav (zavisan od LAT-a i povezan sa aktivacijom citoskeleta, kao i PKC0, vidi gore). Izaziva konverziju GDP-a u GTP u kompleksu sa G proteinom Rac (Rho porodica). Rac-GTP aktivira MEKK kinazu (djelujući kao ICKK), koja aktivira JNKK kinazu (MKK), koja zauzvrat aktivira JNK MAP kinazu. Treći put MAP modula, koji dovodi do formiranja p38 MAP kinaze, takođe zavisi od G proteina porodice Rho. Slično je u opšta šema dva druga načina, ali je manje detaljno proučavan.
Aktivacija MAP kinaza ERK1/ERK2, JNK i p38 vrši se fosforilacijom ostataka treonina i tirozina u TXY motivu, a ulogu X u tri tipa kinaza obavljaju različiti ostaci (Glu, Pro i Gly, redom ). Imenovane MAP kinaze određuju formiranje faktora transkripcije uključenih u mnoge ćelijske procese. ERK1/ERK2 određuje formiranje faktora transkripcije AP-1 i Elk-1, JNK - faktori ATF2, Elk-1 i c-Jun (komponenta AP-1), p38 - faktori ATF2, Elk-1 i MEF -2C.
Pokretanje signalnih puteva o kojima se raspravljalo u prethodnom tekstu nakon aktivacije T ćelija se dešava uz paralelno vezivanje TCR-a i kostimulaciju kroz molekul CD28. Diferencijacija signalnih puteva uključenih kroz ove membranske molekule, kao i dešifrovanje interakcije ovih puteva, nisu u potpunosti završeni. Međutim, sveukupna slika se dovoljno jasno nameće generalni nacrt razumiju molekularnu osnovu kostimulacije. Nakon vezivanja TCR, u koordinaciji sa vezivanjem coreceptora, dolazi do promjene u konformaciji TCR-CD3 kompleksa izaziva aktivaciju receptorskih tirozin kinaza Fyn i Lck, kao i fosfataze CD45. Krajnji rezultat "proksimalnih" događaja je fosforilacija Z-lanca receptorskog kompleksa i prijenos aktivacionog signala na ZAP-70 kinazu. Dalje, uz učešće adapterskih proteina LAT, SLP-76 i Vav, region uključen u transdukciju signala značajno se proširuje, uključujući kinaze vezane za membranu, citoskelet i male G proteine. Signalni put koji vodi (putem PLCyl aktivacije, formiranja inozitol trifosfata i aktivacije kalcineurina) do mobilizacije Ca2+ i aktivacije faktora transkripcije NF-AT izgleda da se javlja bez direktnog sudjelovanja signala generiranih tokom kostimulacije. Drugi putevi su više ili manje zavisni od kostimulatornog signala.
Najdirektnija posljedica kostimulacije putem CD28 je aktivacija membranskog enzima PI3K, koji je fizički povezan sa molekulom CD28. Ovaj enzim katalizuje stvaranje fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfata, koji služi kao izvor inozitol trifosfata. Međutim, ovaj događaj nije direktno povezan sa aktivacijom i može se smatrati pripremnim. Kada se ćelija aktivira, fosfatidilinozitol trifosfat aktivira Vav - nodalni faktor, odgovorne za uključenje u proces aktivacije citoskeleta i uključene u regrutaciju i aktivaciju protein kinaze PKC0. Ovaj enzim je važan za funkcionisanje signalnog puta koji vodi do formiranja faktora transkripcije NF-kB i AP-1. U oba slučaja, uloga PKC0 je najizraženija u uključivanju grane Rac/JNK u MAP kaskadu. Grane Raf/ERK i Rac/p38 MAP kaskade manje zavise od PKC0 i, prema tome, od kostimulacije. Dakle, molekularna osnova kostimulacije je uključivanje u proces aktivacije T-pomoćnika signalnih puteva koji se ostvaruje uz učešće tri ključna faktora - PI3K, Vav faktora i protein kinaze C izoforme 0. Od tri ključna faktora transkripcije koji pokreću T -geni za aktivaciju ćelija, ekspresija dva (AP-1 i NF-kB) zavisi od kostimulacije i samo kostimulacija nije potrebna direktno za proizvodnju NF-AT.
Tako se kao rezultat formiraju 3 faktora transkripcije u T ćeliji - NF-AT, NF-kB AP-1. Dolazi do formiranja ovih faktora na razne načine. Aktivni NF-AT nastaje kao rezultat sklapanja dimera koji uključuje citoplazmatske i nuklearne podkomponente NF-AT - NF-ATc i NF-ATn. Ako je NF-ATn konstitutivni faktor koji je uvijek prisutan u jezgru T ćelije, NF-ATc se mora aktivirati da migrira u jezgro, što se postiže njegovom defosforilacijom kataliziranom kalcineurinom (vidi gore). Transkripcijski faktor NF-kB se aktivira cijepanjem inhibitorne podjedinice IkB iz IkB-NF-kB kompleksa. Kao što je gore spomenuto, ovo se događa kada je IkB fosforiliran IKK kinazom, aktiviranom PKC0. Fosforilirana podjedinica postaje dostupna za razgradnju

putem ubikvitinskog puta. Faktor AP-1 je dimer proteinskih proizvoda dva inducibilna protoonkogena - c-fos i c-jun. Ekspresija ovih gena i sinteza proteina zahtevaju odgovarajuće faktore transkripcije, odnosno Elk-1 (za c-fos) i JNK (za c-jun). Kao što je već pomenuto, Elk-1 i JNK su krajnji produkti aktivnosti različitih grana MAP kaskade. De novo proteini c-fos i c-jun formiraju homo- i heterodimere koji formiraju faktor transkripcije AP-1.
Tri razmatrana faktora (NF-AT, NF-kB i AP-1) su potrebna za indukciju gena za aktivaciju T ćelija – prvenstveno IL2 i IL2R. Promotorski region IL2 gena sadrži 9 mesta vezivanja za faktore transkripcije (slika 3.97). Među njima postoje 2 mjesta vezivanja za oktomer, koja ne ograničavaju proces indukcije gena. Od tri ključna faktora transkripcije, NF-κB stupa u interakciju sa promotorom na jednom mjestu, nezavisno od drugih faktora transkripcije. Druga dva faktora - NF-AT i AP-1 - djeluju sa promotorom i odvojeno jedan od drugog (svako 1 mjesto vezivanja) i u kompleksu (3 mjesta vezivanja). Ispunjavanje svih mesta odgovarajućim transkripcionim faktorima, što dovodi do indukcije gena, krajnji je rezultat transdukcije signala tokom aktivacije T ćelija.
Signalni putevi uključeni u aktivaciju T pomoćnih ćelija su detaljno razmotreni gore. Citotoksične T ćelije se aktiviraju sličnim mehanizmima.
3.5.2.2. Manifestacije aktivacije T ćelija
Aktivacija CD4+ T ćelija (kao i svih T limfocita) dovodi do ekspresije velikog broja gena, među kojima najveću ulogu u realizaciji glavnih efektorskih događaja imaju IL2 i IL2R geni, koji kodiraju citokin IL. -2 i a-lanac njegovog receptora, respektivno. Do ekspresije IL2 gena dolazi otprilike 1 sat nakon prijema stimulativnog signala. Sekrecija IL-2 proteina stimulisanim T ćelijama in vitro se otkriva nakon 3-4 sata; dostiže vrhunac nakon 8-12 sati i prestaje nakon 24 sata, lučenje IL-2 počinje 1-3 dana nakon primjene antigena

Rice. 3.98. Vremenska dinamika ekspresije molekula aktivacije T ćelija. Na grafiku
Prikazano je vrijeme ekspresije ključnih aktivacijskih molekula nakon stimulacije T ćelija.

(imunizacija) i traje 7-12 dana. Ekspresija a-lanca IL-2 receptora javlja se nešto kasnije i traje duže - in vitro se detektuje 4 sata nakon stimulacije; dostiže svoj maksimum nakon 2-3 dana i prestaje nakon 5 dana (slika 3.98).
Istovremeno sa IL2 genom, u najkraćem mogućem vremenu nakon dejstva stimulatora (u fiziološkim uslovima - antigenski peptid-MHC kompleks), dolazi do ekspresije c-Myc i N-Myc gena, koji se nazivaju geni rane aktivacije. Oni su uključeni u pripremu ćelija za mitozu. Nakon 2-3 sata, CD69 se pojavljuje na površini T ćelije, najraniji aktivacijski antigen, dijelom mobiliziran iz intracelularnih skladišta, a dijelom eksprimiran de novo. Njegova ekspresija traje nešto više od jednog dana. Ubrzo nakon CD69, na površini ćelije pojavljuje se još jedan marker rane aktivacije - CD25, koji predstavlja već spomenuti a-lanac receptora za IL-2. Nešto ranije otkrivena je ekspresija niza citokinskih gena i sinteza ograničenih količina odgovarajućih citokina (IFNγ, IL-4, IL-5, IL-6).
Sledeće manifestacije aktivacije primećuju se jedan dan nakon dejstva stimulansa, kada se ekspresira molekul receptora transferina (CD71). Ovaj faktor igra važnu ulogu u proliferaciji, jer su za njegovu implementaciju potrebni ioni željeza. U narednim danima (3-6 dana) eksprimiraju se molekuli MHC-II, koji se nazivaju kasni markeri aktivacije T-ćelija, a zatim p1-integrini, označeni kao vrlo kasni aktivacioni antigeni - VLA (Very late activation antigens) , a hemokini se luče. Ove kasne manifestacije aktivacija ćelija je kombinovana sa proliferativnim procesom.

imunoglobulini (na početku imunog odgovora B ćelije sintetišu IgM, kasnije prelaze na proizvodnju IgG, IgE, IgA).

Enciklopedijski YouTube

1 / 5

✪ B-limfociti i T-limfociti CD4+ i CD8+ populacije

✪ Citotoksični T-limfociti

✪ T-limfociti

✪ Limfociti

✪ B limfociti (B ćelije)

Titlovi

Već sam govorio o glavnim ćelijama specifičnog imunog sistema, a sada ćemo još jednom sumirati ono što smo naučili. Krenimo od B limfocita koji ja uvijek crtam plavom bojom... Evo ga ispred vas. B-limfociti imaju membranske imunoglobuline na svojoj površini, a svaki takav limfocit ima svoju verziju varijabilnog domena. Ponavljam: B-limfociti na svojoj površini imaju membranske imunoglobuline, a svaki takav limfocit ima svoju verziju varijabilnog domena. Nacrtaću varijabilne domene ružičastom bojom. Drugi B limfocit će imati različite varijabilne domene. Stoga mogu reagirati na razne antigene koji su ušli u tijelo. U tom slučaju se aktiviraju B-limfociti. Šta je za to potrebno i šta se dešava? Hajde da razgovaramo o tome šta se dešava kada se B ćelije aktiviraju. Šta je potrebno za početak aktivacije? Ovo zahtijeva da se patogen veže za membranski imunoglobulin. Napišimo da se patogen vezuje. Uzročnik se vezuje za membranski imunoglobulin. Ali ovo nije dovoljno. Tipično, B limfocit zahtijeva stimulaciju od strane T limfocita. Tako pišemo: stimulacija T-limfocitom. U kojoj situaciji je takva stimulacija neophodna? B limfocit je ćelija koja predstavlja antigen. On apsorbuje antigen, razgrađuje ga i prikazuje zajedno sa MHC klase 2. I to ćemo sada nacrtati. Ovo je MHC klase 2. Za njega se vežu fragmenti antigena. Ovaj kompleks je vezan za aktiviranu T pomoćnu ćeliju, koja ima receptor sa varijabilnim domenom specifičnim za taj određeni antigen. Da, ispostavilo se da je receptor kriv, ali suština je jasna, prema najmanje , nadam se. Nakon aktivacije slijedi diferencijacija: stanica se dijeli i njeni potomci mogu postati efektorske ćelije. Ovo važi i za T i B limfocite. Kada se aktivira, limfocit proizvodi efektorske i memorijske ćelije. Memorijske ćelije se dugo čuvaju, a kao rezultat diobe, mnoge od njih se dobivaju. Ako isti patogen ponovo uđe, vjerovatno će naići na memorijsku ćeliju, izazivajući brzi imunološki odgovor. Efektor B limfociti su fabrike za proizvodnju imunoglobulina. Dakle, efektorski B limfociti proizvode imunoglobulin. Logika je sledeća: pošto se antitelo poklapa sa antigenom koji je ušao u telo, potrebno je više da se sintetiše. Svi kapaciteti za proizvodnju ćelija koriste se za sintezu antitijela. Reći ću vam jednu činjenicu koju mi ​​je rekla moja žena. Nakon što sam čuo kako sam snimio zadnji video. Ona je specijalista za hematologiju i razumije se u imunologiju, tako da joj vjerujem u ovome: ona je stručnjak za to. U prošlom videu sam nepromišljeno izjavio da antitijela proizvode aktivirani efektorski B-limfociti. Tako je to zapravo - antitijela proizvode isključivo B-limfociti. Međutim, postoji naziv za ćelije koje luče antitijela. Ovi efektorski B limfociti se obično nazivaju plazma ćelijama. Zapisaću termin. Tokom diferencijacije ime se mijenja. Ovo je ime dato B limfocitu koji je počeo da luči antitela. Nakon toga se naziva isključivo plazma ćelija. Dakle, na pitanje koje ćelije proizvode antitijela, nemojte odgovoriti da su to B limfociti. Tačan odgovor je: plazma ćelije. Ovo je uobičajen izraz koji se koristi u imunologiji kao i u reumatologiji. Izvinite, jesam li rekao da mi je žena hematolog? Ne, ona je reumatolog. Ponekad se zbunim oko ovoga. Dakle, suština B-limfocita je proizvodnja antitijela koja će se vezati za antigene virusa ili bakterija i učiniti ih vidljivima za makrofage i druge fagocite. Ali to je sve o njima, sada pređimo na T-limfocite. Reći ću vam nešto o njima što nije bilo u prethodnim videima. Dakle, postoje dvije vrste T-limfocita. Već znate za pomoćne ćelije i citotoksične T limfocite, ali postoji još jedna klasifikacija limfocita i ja ću vam reći o njoj. Dakle, dvije varijante. Oba imaju T-ćelijski receptor. Nacrtaću ga ovako. T ćelijski receptor. Osim toga, na njihovim membranama postoji niz drugih proteina. Neke T ćelije imaju membranski protein nazvan CD4. CD4. Drugi T limfociti imaju drugačiji protein koji se zove CD8. I mi ćemo to potpisati. CD8. Limfocit sa desne strane naziva se CD8-pozitivni T limfocit. Ima CD8 na svojoj membrani. A evo CD4-pozitivnog T-limfocita. Evo dvije varijante. Oni su razdvojeni ovim proteinima. CD4 protein je receptor koji ima afinitet za proteine ​​MHC klase 2. Većina CD4-pozitivnih ćelija su T pomoćne ćelije. U većini slučajeva, ako se u razgovoru pominju CD4-pozitivne ćelije, onda iz navike misle na pomoćne T limfocite. Obično pričaju o njima. Možda ću potpisati - T-helper. CD8 receptor ima afinitet za MHC klasu 1. Ovo pokazujemo na slici. U ćelije raka MHC klase 1 na membrani je povezan sa antigenima raka. Stoga je CD8 karakterističan za citotoksične limfocite. CD8 je karakterističan za citotoksične limfocite. Obično prije ćelija aktivirana, naziva se CD4- ili CD8-pozitivan, a o funkciji limfocita se raspravlja nakon aktivacije. Već posle. Ovo su karakteristike terminologije. Nadam se da ste shvatili poentu. Sada se prisjetimo šta radi ovaj limfocit. Veže se za MHC proteine, koji se nalaze na membrani zajedno sa antigenima. Evo MHC klase 1. Kao što sam rekao u prošlom videu, svaka ćelija sa jezgrom ga ima. Recimo da se nešto loše dogodilo u kavezu. Nešto loše, možda je virus. Možda rak. Zahvaćena stanica mora umrijeti, inače će kopirati virus ili se razmnožavati ako je tumor. Dakle, CD8-pozitivni T limfociti ubijaju ćelije zahvaćene virusom ili rakom. Oni ubijaju bolesne ćelije koje bi inače mogle ugroziti cijelo tijelo. T-pomagači su sasvim druga stvar. Uzmimo dendritsku ćeliju - ćeliju koja predstavlja antigen. Ona ima MHC klasu 2, za koju se vežu fragmenti digestiranog antigena. Aktivira pomoćne T limfocite, koji se dijele i diferenciraju u efektorske stanice, kao i memorijske ćelije. Efektorski T limfocit ima nekoliko funkcija. Pomoćni T limfocit aktivira B limfocite i oslobađa citokine. Oslobađa citokine. Aktivirani limfocit oslobađa mnoge tvari koje signaliziraju drugim stanicama, kao što su drugi limfociti, podižući alarm. Neki od ovih citokina pomažu citotoksičnim limfocitima u njihovoj aktivaciji. Citokini podižu uzbunu, a CD8-pozitivni, odnosno citotoksični T-limfociti, efektorski limfociti, počinju da ubijaju ćelije. Što se tiče memorijskih ćelija, to su kopije originalnih limfocita koji se na ovom mjestu čuvaju duže vrijeme u slučaju ponovljene prijetnje kako bi se osigurao brži odgovor. Nadam se da vas nisam previše zbunio novim terminima, ali bilo je neophodno. A sada znate da antitijela ne sintetiziraju B-limfociti, ne oni, već stanice koje imaju svoje ime. To su plazma ćelije ili plazmaciti.

Vrste T limfocita

T-limfociti koji pružaju centralnu regulaciju imunološkog odgovora.

Diferencijacija u timusu

Sve T ćelije potječu od matičnih stanica krvotvornog sustava crvene koštane srži, koje migriraju u timus i diferenciraju se u nezrele timociti. Timus stvara mikrookruženje neophodno za razvoj potpuno funkcionalnog repertoara T ćelija koji je MHC-ograničen i samotolerantan.

Diferencijacija timocita je podijeljena u različite faze ovisno o ekspresiji različitih površinskih markera (antigena). U najranijoj fazi, timociti ne eksprimiraju ko-receptore CD4 i CD8, pa su klasifikovani kao dvostruko negativni (DN) (CD4-CD8-). U sljedećoj fazi, timociti eksprimiraju oba coreceptora i nazivaju se dvostruko pozitivnim (DP) (CD4+CD8+). Konačno, u završnoj fazi, postoji selekcija ćelija koje eksprimiraju samo jedan od koreceptora (engleski Single Positive (SP)): ili (CD4+) ili (CD8+).

Rana faza se može podijeliti u nekoliko podfaza. Dakle, u DN1 podstadijumu (Dvostruki negativan 1), timociti imaju sledeću kombinaciju markera: CD44 + CD25 - CD117 +. Ćelije sa ovom kombinacijom markera nazivaju se i rani limfoidni progenitori. Rani limfoidni progenitori (ELP)). Kako ELP napreduju u svojoj diferencijaciji, oni se aktivno dijele i na kraju gube sposobnost transformacije u druge tipove stanica (na primjer, B limfocite ili mijeloične ćelije). Prelazeći na DN2 podfazu (engleski Double Negative 2), timociti eksprimiraju CD44 + CD25 + CD117 + i postaju rani prekursori T-ćelija (engleski. Rani T-ćelijski progenitori (ETP)). Tokom DN3 podfaze (engleski Double Negative 3), ETP ćelije imaju CD44 -CD25 + kombinaciju i ulaze u proces β-selekcija.

β-selekcija

Geni receptora T-ćelija sastoje se od segmenata koji se ponavljaju koji pripadaju tri klase: V (engleska varijabla), D (engleska raznolikost) i J (englesko spajanje). U procesu somatske rekombinacije, segmenti gena, po jedan iz svake klase, se spajaju (V(D)J rekombinacija). Slučajna kombinacija sekvenci V(D)J segmenata dovodi do pojave jedinstvenih sekvenci varijabilnih domena za svaki od lanaca receptora. Nasumična priroda formiranja sekvenci varijabilnih domena omogućava stvaranje T ćelija sposobnih da prepoznaju veliki broj različitih antigena i, kao rezultat, pružaju efikasniju zaštitu od patogena koji se brzo razvijaju. Međutim, ovaj isti mehanizam često dovodi do stvaranja nefunkcionalnih podjedinica receptora T-ćelija. Geni koji kodiraju β-podjedinicu receptora su prvi koji prolaze kroz rekombinaciju u DN3 ćelijama. Da bi se isključila mogućnost stvaranja nefunkcionalnog peptida, β-podjedinica formira kompleks sa nepromjenjivom α-podjedinicom pre-T-ćelijskog receptora, formirajući tzv. pre-T ćelijski receptor (pre-TCR). Stanice koje nisu u stanju da formiraju funkcionalni pre-TCR umiru apoptozom. Timociti koji su uspješno prošli β-selekciju prelaze u DN4 podstadij (CD44 -CD25 -) i prolaze kroz proces pozitivna selekcija.

Pozitivna selekcija

Ćelije koje eksprimiraju pre-TCR na svojoj površini još uvijek nisu imunokompetentne, jer nisu u stanju da se vežu za molekule glavnog kompleksa histokompatibilnosti. Prepoznavanje molekula MHC od strane T-ćelijskog receptora zahtijeva prisustvo CD4 i CD8 koreceptora na površini timocita. Formiranje kompleksa između pre-TCR i CD3 ko-receptora dovodi do inhibicije preuređivanja gena β-podjedinice i istovremeno izaziva aktivaciju ekspresije CD4 i CD8 gena. Tako timociti postaju dvostruko pozitivni (DP) (CD4+CD8+). DP timociti aktivno migriraju u korteks timusa, gdje stupaju u interakciju sa kortikalnim epitelnim ćelijama koje eksprimiraju proteine ​​obje klase MHC (MHC-I i MHC-II). Ćelije koje nisu u stanju da stupe u interakciju sa MHC proteinima kortikalnog epitela podležu apoptozi, dok ćelije koje uspešno završe ovu interakciju počinju da se aktivno dele.

Negativna selekcija

Timociti koji su prošli pozitivnu selekciju počinju da migriraju do kortikomedularne granice timusa. Jednom u meduli, timociti stupaju u interakciju s vlastitim antigenima tijela, predstavljenim u kompleksu s MHC proteinima na epitelnim stanicama medularnog timusa (mTEC). Timociti koji aktivno stupaju u interakciju sa vlastitim antigenima prolaze kroz apoptozu. Negativna selekcija sprečava pojavu samoaktivirajućih T ćelija sposobnih da izazovu autoimune bolesti. Neke od ćelija ovog klona se pretvaraju u efektorske T ćelije, koji obavljaju funkcije specifične za datu vrstu limfocita (na primjer, luče citokine u slučaju T-pomoćnih stanica ili liziraju zahvaćene stanice u slučaju T-ćelija ubica). Drugi dio aktiviranih ćelija se transformiše u Memorijske T ćelije. Memorijske ćelije ostaju u neaktivnom obliku nakon prvog kontakta s antigenom sve dok ne dođe do druge interakcije s istim antigenom. Dakle, memorijske T ćelije pohranjuju informacije o prethodno aktivnim antigenima i pružaju sekundarni imuni odgovor, koji se javlja u kraćem vremenu od primarnog.

Interakcija T-ćelijskog receptora i ko-receptora (CD4, CD8) sa glavnim kompleksom histokompatibilnosti važna je za uspješnu aktivaciju naivnih T ćelija, ali sama po sebi nije dovoljna za diferencijaciju u efektorske ćelije. Za naknadnu proliferaciju aktiviranih ćelija neophodna je tzv. interakcija. kostimulatorni molekuli. Za pomoćne T ćelije, ovi molekuli su CD28 receptor na površini T ćelije i imunoglobulin B7 na površini ćelije koja predstavlja antigen.

Sadržaj teme "CD8 limfociti. Antigen (Ag) koji predstavlja ćelije. Klasifikacija antigena (Ag)":

T ćelijski receptor. T ćelije prepoznaju Ag pomoću dva tipa membranskih glikoproteina - T ćelijskih receptora i CD3. T-ćelijski receptor je heterodimer koji sadrži a- i p-lance (oko 98% svih T ćelija) ili 5-lance (oko 1,5-2% ćelija) sa molekulskom težinom od 40-50 kDa. T-ćelijski receptor je član superfamilije površinskih molekula sličnih Ig ćelija uključenih u reakcije prepoznavanja. Mehanizmi transmembranskog prenosa sa receptora T ćelija ostaju nepoznati; oni su vjerovatno uzrokovani CD3 nekovalentno povezanim s receptorima T-limfocita.

Aktivacija T ćelija

Za aktiviranje T ćelija potrebna su dva signala iz makrofaga. Prvi signal je prezentacija Ag, drugi je lučenje faktora aktivacije (IL-1). Potonji stimulira sintezu IL-2 od strane T limfocita, čime se aktiviraju ove stanice (autokrina regulacija). Istovremeno se povećava ekspresija receptora za IL-2 (CD25) na membranama T ćelija.

Subpopulacije T limfocita

Na osnovu površinskih markera razlikuje se nekoliko subpopulacija T limfocita izvođenje razne funkcije. Za diferencijacija T ćelija koristite skup monoklonalnih AT-ova koji detektuju površinske markere CD-Ag [iz engleskog. klaster diferencijacije, klaster diferencijacije]. Sve zrelo T ćelije ekspresna površina CD3 Ag; Osim toga, subpopulacije T limfocita također eksprimiraju druge CD Ag.

CD4 + limfociti

CD4 membranski molekuli nose različite populacije ćelija, uslovno podeljene na regulatorne (pomoćnici) i efektorske (T gzt).

T pomoćne ćelije[sa engleskog pomoći, pomoći] specifično prepoznaju Ag i stupaju u interakciju sa makrofagima i B ćelijama tokom indukcije humoralnog imunološkog odgovora. Odnos CD4 + /CD8 + ćelija je važan parametar za procenu imunološkog statusa; U normalnim uslovima, odnos CD4 +/CD8 + je približno dva i odražava dominantan uticaj stimulativnih faktora na imuni odgovor. U nekim stanjima imunodeficijencije, odnos je obrnut (manje od I, odnosno dominiraju CD8 + ćelije), što ukazuje na preovlađujući uticaj imunosupresivnih efekata; leži u osnovi patogeneze mnogih imunodeficijencija (na primjer, AIDS-a).

Ag koji prepoznaju T limfocite„prepoznaju“ strani epitop virusnog ili tumorskog Ag u kompleksu sa MHC molekulom na plazma membrani ciljne ćelije. T-HRT [T-efektori reakcija preosjetljivosti odgođenog tipa (DTH)] posreduju u DTH reakcijama.